Antipsychotický účinok;

MECHANIZMY AKCIE

Deriváty pyrimidínu

1,4-benzodiazepínové deriváty

Deriváty substituovaného benzamidu

Neuroleptiká blokujú D-dopamínové D-receptory a a-adrenoreceptory, niektoré lieky v tejto skupine sú tiež antagonistami M-cholinergných receptorov, H₁-receptory histamínu a 5-HT receptory serotonínu₂, aktivovať 5-HT receptory₁.

V prvom momente používania neuroleptík, poskytujúcich globálny antipsychotický účinok, nediferencované a rovnomerne eliminujú akútne prejavy psychózy (strach, agresivita, zmätenosť, mánia), ktoré fenomenologicky pripomínajú účinok šokovej terapie. Potom sa v priebehu niekoľkých dní alebo týždňov vyvinie selektívny antipsychotický účinok zameraný na jednotlivé cieľové symptómy psychózy. Súčasne neuroleptiká oslabujú psychoprodukčné a negatívne deficientné symptómy psychózy. Znižujú halucinácie, bludy, ťažkosti pri programovaní adekvátneho správania, stereotypy (nedobrovoľné opakovanie opakovaných, bezcieľnych, zbavených expresívnych pohybov). Neuroleptiká s aktivačným účinkom majú antidepresívny účinok, zlepšujú kognitívnu aktivitu, znižujú autizmus (ponorenie do sveta osobných skúseností s aktívnym oddelením od vonkajšieho sveta), mentálnu inertnosť a katatóniu (dlhodobé zachovanie nepohodlných pozícií pre pacientov), ​​obnovujú komunikačné zručnosti, abstraktné myslenie.

Pre organizáciu mentálnej činnosti majú veľký význam dopaminergné synapsie mozgu. Existuje niekoľko dopaminergných ciest:

· Nigrostpriarnaya systém - axóny neurónov čiernej látky stredného mozgu, tvoriace synapsie v striate; obsahuje 80% dopamínu, reguluje tok informácií do kortexu veľkých hemisfér a motorických schopností;

· Mesolimbický systém - cesta zo stredného mozgu do limbického systému, reguluje emocionálne-motivačnú odozvu;

· Mezokortikálny systém - projekcia zo stredného mozgu do kortexu frontálneho laloku sa podieľa na tvorbe adekvátneho správania, individuálnych behaviorálnych programov a akčného plánu;

Tuberoinfundibulárny systém - projekcia z hypotalamu do hypofýzy, reguluje vylučovanie prolaktínu a rastového hormónu.

Dopamínové receptory sú tiež umiestnené v spúšťacej zóne centra zvracania a ich vzrušenie spôsobuje zvracanie.

Psychóza sa vyskytuje v rozpore s aktivitou nongastrialnych, mezolimbických a mezokortikálnych systémov. U dopaminergných synapsií sa zvyšuje uvoľňovanie dopamínu presynaptickými terminálmi, znižuje sa jeho neuronálny príjem a oxidácia na norepinefrín (aktivita dopamínu-p-hydroxylázy klesá). Hyperfunkcia dopaminergných synapsií jadra kaudátu porušuje výber informácií poslaných do mozgovej kôry (normálne rastrálne jadrá tohto bazálneho ganglia prenášajú do kortexu len podstatné informácie a potlačujú interferenčné). Existuje zaplavenie vedomia sekundárnymi informáciami s poruchou primeranej reakcie, pozornosti a vnímania. Akumulácia dopamínu vo ventrálnych jadrách jadra kaudátu vedie k motorickým automatizmom. Zvýšená excitabilita dopaminergných synapsií limbického systému sa prejavuje nedostatočnou odpoveďou.

Neuroleptiká majú podobnosť rôntgenovej kryštalografickej štruktúry s dopamínom a kompetitívnym princípom blokujú receptory dopamínu, hlavne D₂-receptorov (blokáda približne 70% receptorov je nevyhnutná na klinické zlepšenie). Tioxanténové deriváty spolu s D₂-receptory blok D₁-receptory. Pre rozvoj v šesťdesiatych rokoch. Dopaminergný koncept patogenézy schizofrénie a antipsychotického účinku neuroleptikov švédskeho vedca Arvida Carlsona v roku 2000 získal Nobelovu cenu.

Ako viete, D₁-receptory nigrostriatálneho systému aktivujú adenylát cyklázu, čo zvyšuje produkciu cAMP. D₂-receptory naopak inhibujú adenylátcyklázu a inhibujú syntézu cAMP; zvýšiť produkciu iónov draslíka z neurónov a znížiť priepustnosť vápnikových kanálov. Tieto receptory sú koncentrované v nigrostriari, mezolimbických oblastiach, hypotalame, prednom laloku hypofýzy a spúšťacej zóne emetického centra. D₃- a D₄-receptory majú presynaptickú lokalizáciu v rôznych častiach mozgu.

Blokáda neuroleptických nadexprimovaných dopamínových receptorov potláča zvýšenú aktivitu limbického systému, obnovuje schopnosť jadra kaudátu potláčať interferujúce informácie a regulovať dobrovoľné pohyby. Zvážte trvanie blokády D₂-receptory dopamínu. Čím kratšia je blokáda, tým viac dopamínu je schopný vykonávať fyziologické funkcie. Atypické antipsychotiká s krátkym blokujúcim účinkom oslabujú negatívne symptómy psychózy. Naproti tomu chlórpromazín, dlhodobé blokovanie D₂-môže spôsobiť neuroleptický syndróm.

Antipsychotický účinok neuroleptík je tiež spôsobený interakciou so serotonínovými receptormi. Blokáda 5-HT receptora₂kôra oslabuje negatívny deficit príznaky psychózy, agresivita, depresia, zlepšuje kognitívne funkcie a spánok pomalých vĺn. Blokáda 5-HT receptora_2C spôsobuje úzkostný účinok, zvyšuje chuť do jedla. Aktivácia 5-HT receptorov₁zvyšuje antipsychotický účinok, znižuje negatívne symptómy, depresívne a extrapyramídové poruchy.

Antipsychotické lieky

Antipsychotiká alebo antipsychotiká sú psychotropné liečivá určené predovšetkým na liečbu psychotických porúch; ich tradičný názov je antipsychotiká.

História a všeobecné charakteristiky

Pred objavením neuroleptík, liečiv rastlinného pôvodu (belladonna, henbane, opiáty), bromidov, intravenózneho vápnika a narkotického spánku sa používali hlavne na liečbu psychózy. Koncom 40-tych rokov 20. storočia sa lítiové soli a antihistaminiká používali pri liečbe psychózy. Okrem toho sa použila inzulínová komatóza a elektrokonvulzívna terapia, ako aj psychochirurgia (lobotómia).

Prvým antipsychotikom bol chlórpromazín (aminazín), ktorý bol syntetizovaný ako antihistaminikum v roku 1950; jeho účinnosť bola objavená v roku 1952 počas predbežných testov. Aminazín vstúpil na trh a bol široko používaný od roku 1953 na zlepšenie anestézie a ako sedatíva, vrátane schizofrénie. Alkaloidný rezerpín sa tiež používal ako neuroleptický liek, ktorý sa potom dostal k účinnejším liečivám vďaka svojej relatívne nízkej antipsychotickej aktivite. V roku 1958 sa objavili iné antipsychotiká prvej generácie: haloperidol, trifluoperazín (Triftazin), tioproperazín (Mazeptil) a ďalšie.

Termín "neuroleptiká" (starogrécky - grécky. Υευρον - nerv, nervový systém; starogrécky - grécky. Ψηψη - retencia) sa často používa ako názov antipsychotík prvej generácie - takzvaných typických (klasických) antipsychotík. Termín „neuroleptiká“ bol navrhnutý v roku 1967, keď bola vyvinutá klasifikácia prvých psychotropných liekov, a to hlavne na lieky, ktoré majú nielen výrazný antipsychotický účinok, ale môžu často spôsobiť ich charakteristické neurologické (extrapyramidálne) poruchy - neuroleptický parkinsonizmus, akatýzu Konkrétne sa tieto vedľajšie účinky často vyvíjajú na pozadí užívania takých antipsychotík, ako sú haloperidol, aminazín a triftazín, a často s inými Sú generované duševnými vedľajšími účinkami: depresiou, vyjadrením strachu a úzkosti, emocionálnej ľahostajnosti.

Spočiatku sa dokonca predpokladalo, že vývoj antipsychotického účinku nie je možný bez výskytu extrapyramídových porúch a že terapeutický účinok môže byť korelovaný a meraný závažnosťou týchto neurologických vedľajších účinkov. Následne sa objavili liečivá novej série: klozapín, risperidón, olanzapín, quetiapín, amisulprid, ziprasidon, aripiprazol atď., Ktoré spôsobujú vedľajšie účinky typické pre typické neuroleptiká (predovšetkým v neurologickom poli) oveľa menej často. Vzhľad týchto liekov, nazývaný atypické antipsychotiká (atypické antipsychotiká), spochybnil samotný pojem „antipsychotikum“ v jeho predchádzajúcom zmysle. Namiesto toho sa vo vzťahu k týmto liekom často používa termín „antipsychotiká“.

Doteraz boli neuroleptiká tiež nazývané „hlavné trankvilizéry“ (hlavné trankvilizéry), alebo „prírastky“ (ataraktika) v dôsledku výrazného sedatívneho, hypnotického a trankvilizujúceho účinku proti úzkosti a špecifického stavu ľahostajnosti voči vonkajším podnetom („ataraxia“), ktoré spôsobili. Tento názov sa stal obsolentným, pretože nie všetky antipsychotiká majú sedatívny a hypnotický účinok a niektoré z nich naopak majú dokonca aktivačný, dezinhibičný a energizujúci účinok, najmä v malých dávkach.

V roku 1968 sa objavil klozapín, predchodca skupiny atypických neuroleptík, takmer bez toho, aby spôsobil extrapyramidové vedľajšie účinky, a koncom 80. rokov - začiatkom 90. rokov minulého storočia, iné atypické antipsychotiká. Keď však v 70-tych rokoch zomrelo vo Fínsku 8 zo 16 pacientov, ktorí počas užívania klozapínu vyvinuli agranulocytózu, tento liek bol odstránený z amerického trhu, hoci sa stále používal v iných krajinách. V roku 1990, on šiel do re-predaj v Spojených štátoch, pretože sa zistilo, že je účinný v schizofrenických psychóz odolných voči terapii, a menej pravdepodobné, že spôsobí vedľajšie účinky, ktoré sú charakteristické pre iné antipsychotiká.

V súlade s najnovšími údajmi môže byť potrebné prehodnotiť delenie antipsychotík na typické a atypické, založené na ich farmakologickom účinku, pretože atypické antipsychotiká sa výrazne líšia v princípe účinku, účinnosti a vedľajších účinkov.

svedectvo

Hlavnou vlastnosťou antipsychotík je schopnosť účinne ovplyvňovať produktívne symptómy (bludy, halucinácie a pseudohallucinácie, ilúzie, mentálne poruchy, poruchy správania, psychotická agitácia a agresivita, mánia). Okrem toho sú antipsychotiká (najmä atypické) často predpisované na liečbu depresívnych a / alebo negatívnych (deficitných) symptómov (apatická abulia, emocionálne sploštenie, autizmus, desocializácia atď.). Niektoré zdroje však vyjadrili pochybnosti o schopnosti týchto látok ovplyvniť symptómy deficitu izolovane od produktívnych: neexistujú štúdie o účinnosti atypických antipsychotík vzhľadom na prevládajúce negatívne symptómy. Predpokladá sa, že eliminujú len takzvané sekundárne negatívne symptómy v dôsledku redukcie bludov a halucinácií u psychotických pacientov, redukcie parkinsonizmu v drogách, keď sú preložené z typického neuroleptika na atypické alebo redukcie depresívnych symptómov.

Atypické antipsychotiká sú široko používané, vrátane bipolárnej afektívnej poruchy.

Podľa pokynov Americkej psychiatrickej asociácie by sa antipsychotiká nemali používať ako lieky prvej voľby na liečbu behaviorálnych a psychologických symptómov demencie. Antipsychotiká by sa nemali predpisovať ako lieky prvej voľby na nespavosť. Spravidla by sa nemali u niektorých porúch súčasne predpisovať dve alebo viac antipsychotík (okrem prípadov troch neúspešných pokusov v monoterapii, ako aj prípadov, keď sa druhý liek predpisuje na pozadí postupného znižovania prvej dávky).

Súčasné podávanie dvoch neuroleptík s prevažne antipsychotickým účinkom (napríklad haloperidol + trifluoperazín alebo haloperidol + mazeptil) alebo dvoch liečiv so sedatívnym účinkom (napríklad chlórpromazín + tizerzín alebo tizerzín + chlorprothixen) je neprijateľné. Za žiadnych okolností by sa nemali používať tri alebo viac antipsychotík. Atypické a typické antipsychotiká sa nemajú podávať v rovnakom čase, okrem krátkych období zmeny liečby.

Mechanizmus účinku a hlavné účinky

Všetky dnes známe antipsychotiká majú spoločný mechanizmus antipsychotického účinku, pretože znižujú prenos nervových impulzov v tých mozgových systémoch, kde je dopamín vysielačom nervových impulzov:

• Mesolimbická cesta. Zníženie dopaminergného prenosu týmto spôsobom je nevyhnutnou podmienkou antipsychotického účinku, čo znamená odstránenie produktívnych symptómov (bludy, halucinácie, atď.).
• Mezokortikálna cesta. Predpokladá sa, že pokles hladiny dopamínu v mezokortikálnej oblasti vedie k výskytu takých symptómov schizofrénie ako negatívnych porúch (vyhladenie vplyvu, apatia, chudoba reči, anhedónia, desocializácia atď.) A kognitívnych porúch (deficit pozornosti, pracovná pamäť, výkonné funkcie). Blokáda dopamínových receptorov v mezokortikálnej dráhe s použitím typických antipsychotík často vedie - najmä počas dlhodobej liečby - k zvýšeniu negatívnych porúch, kognitívnej dysfunkcie a narušeniu vyšších integračných funkcií mozgu.
• Nigrostriative cesta. Blokovanie dopamínu týmto spôsobom vedie k neurologickým vedľajším účinkom typickým pre neuroleptiká (extrapyramídové poruchy): (Parkinsonova choroba, akatízia, dystónia, tremizmus čeľuste, slinenie, akútna a neskorá dyskinéza) pozorovaná vo viac ako 60% prípadov liečby typickými antipsychotikami.
• Tuberoinfundibulárna cesta (limbický systém - hypotalamus - hypofýza). Blokovaním receptorov dopamínu hypofýzy neuroleptiká vedú k zvýšeniu hladiny hormónu-prolaktínu (hyperprolaktinémia), ktorý môže spôsobiť množstvo ďalších vedľajších účinkov: galaktorea, gynekomastia, menštruačné poruchy, sexuálna dysfunkcia, depresia, zvýšené riziko osteoporózy, riziko vzniku onkologickej patológie, neplodnosť, neplodnosť, depresia, nástup onkologickej patológie, sterilita Neuroleptiká pôsobiace na hypotalamus tiež inhibujú sekréciu kortikotropínu a somatotropného hormónu.

Zníženie prenosu impulzov v dopamínových neurónoch spúšťacej zóny a centrum zvracania poskytuje antiemetický účinok charakteristický pre mnoho antipsychotík.

Pre všetky moderné antipsychotiká je typický tzv. „Antipsychotický prah“, pod ktorým sa antipsychotický účinok neuskutočňuje a objavujú sa len nešpecifické účinky - hypnotické, sedatívne a anti-anxiozitné, alebo naopak, aktivujúce a disinhibičné, ako aj antiemetické. Pre antipsychotický účinok je potrebná blokáda dopaminergnej aktivity aspoň 65% (primárne receptory typu D2); zvýšenie prolaktínu nastáva, keď blokáda 72% alebo viac receptorov; extrapyramídové poruchy - s blokádou 78% alebo viac. Podľa iných sú tieto údaje 60-65%, 75% a 80%. Výsledný rozsah (blokáda receptorov dopamínu 60–80%) predstavuje tzv. „Terapeutické okno“, ktoré na jednej strane umožňuje dosiahnuť terapeutický účinok na strane druhej - aby sa zabránilo hyperprolaktinémii a extrapyramidovým poruchám.

Skupina typických antipsychotík primárne ovplyvňuje dopamínové receptory; atypická skupina ovplyvňuje metabolizmus dopamínu v menšej miere, vo väčšej miere - metabolizmus serotonínu a iných neurotransmiterov; preto sú menej pravdepodobné, že spôsobujú extrapyramídové poruchy, hyperprolaktinémiu, neuroleptickú depresiu, ako aj negatívne symptómy a neurokognitívny deficit.

Blokáda acetylcholínových receptorov je spojená s anticholinergnými vedľajšími účinkami niektorých antipsychotík: možnosť kognitívnych porúch, sucho v ústach, zápcha, retencia moču, tachykardia, poruchy termoregulácie, zhoršené ubytovanie, zvýšený vnútroočný tlak, zvýšená srdcová frekvencia. Možno vývoj ospalosti, zmätenosť. Neuroleptiká s anticholinergnou aktivitou sú menej pravdepodobné, že spôsobujú extrapyramídové poruchy, pretože dopaminergné a cholinergné systémy sú antagonistické: blokáda muskarínových receptorov acetylcholínu typu I (M₁-cholinergné receptory) vedie k aktivácii dopaminergného prenosu.

5-HT blokáda_1A receptor spôsobuje antidepresívny a anxiolytický (anti-úzkostný) účinok niektorých antipsychotík; 5-HT blokáda_2A - prevencia extrapyramídových porúch a redukcia negatívnych symptómov.

V sérii početných publikácií západných výskumníkov sa dokázala súvislosť medzi predpisovaním antipsychotík (starých, typických a nových, atypických) a náhlou srdcovou smrťou. Ďalší autori poznamenávajú, že významné riziko kardiovaskulárnych ochorení, riziko infarktu myokardu a mŕtvice pri užívaní antipsychotík je spôsobené najmä ich účinkom na metabolizmus lipidov s vysokou záťažou liečivom. Dyslipidémia a prudký nárast telesnej hmotnosti pri užívaní antipsychotík môžu tiež vyvolať nástup diabetu 2. typu.

Zvlášť vysoké riziko kardiovaskulárnych porúch u pacientov liečených kombinovanou terapiou s typickými a atypickými neuroleptikami. Atypické antipsychotiká s väčšou pravdepodobnosťou spôsobujú mozgovú príhodu a cukrovku ako sú typické a spôsobujú vyšší nárast hmotnosti v porovnaní s haloperidolom. Pri dlhodobom používaní typických neuroleptík fenotiazínovej skupiny (aminazín, triftazín, teasercín, tioridazín atď.) Sa môže vyvinúť chronický hypotenzný stav, ktorý vedie k trvalej ischémii myokardu.

Typické neuroleptiká znižujú prah konvulzívnej pripravenosti, môžu viesť k rozvoju epileptických záchvatov. Možné sú alergické kožné reakcie, fotosenzitivita.

Mnohé antipsychotiká (primárne deriváty fenotiazínu) majú hepatotoxický účinok, vrátane rozvoja cholestatickej žltačky v dôsledku komplexných (fyzikálno-chemických, autoimunitných a priamych toxických) účinkov na pečeň, ktoré sa v niektorých prípadoch môžu premeniť na chronické poškodenie pečene so zhoršeným metabolizmom enzýmov. "Zlý metabolizmus" - "zlý" metabolizmus.

U starších ľudí spôsobujú antipsychotiká zvýšenie rizika pneumónie o 60%.

Kognitívny účinok

Na základe údajov získaných z otvorených štúdií sa predpokladalo, že atypické antipsychotiká sú pri liečbe neurokognitívnej nedostatočnosti účinnejšie ako typické. Neexistujú však žiadne presvedčivé dôkazy o vplyve atypických antipsychotík na neurokognitívne poškodenie, mnohé z vykonaných štúdií odhalili metodickú slabosť (podľa P.D. Harvey, R. S. Keefe). V dvojročnej dvojito zaslepenej RCT, postavenej na predchádzajúcich metodických chybách, M.F. Green a kol. porovnávali účinky haloperidolu pri nízkych dávkach a risperidónu; neboli zistené žiadne významné rozdiely v indexoch odrážajúcich funkčný stav verbálnej pamäte. V dvojito zaslepenej RCT vykonanej R.S. Keefe a kol., Ukázalo sa, že liečba haloperidolom v nízkych dávkach a olanzapín má pozitívny vplyv na neurokognitívne indikátory, ale medzi liekmi neboli signifikantné rozdiely.

Ako poukazujú niektorí pozorovatelia, pozitívny kognitívny účinok pripisovaný iba novým liekom bol zaznamenaný vo výskume sponzorovanom malou spoločnosťou. Hlavná štúdia kognitívneho účinku v nezávislej štúdii CATIE ukázala, že perfenazín aj nové nástroje majú rovnaký a malý účinok na zmiernenie kognitívnych deficitov. V štúdii z roku 2007 sa ukázalo, že zlepšené ukazovatele môžu vzniknúť v dôsledku prispôsobenia pacientov opakovaným testom, čo predstavuje účinok učenia (efekt anglickej praxe).

Otázka účinkov antipsychotík generácie 1 a 2 na kognitívnu sféru zostáva sporná; Na vytvorenie adekvátnych metód na meranie kognitívnych ukazovateľov pri schizofrénii a dôsledné hľadanie terapeutických metód vytvorila Kalifornská univerzita spolu s NIMH projekt MATRICS (Meranie a liečebný výskum na zlepšenie poznávania v schizofrénii, výskum merania a terapie na zlepšenie kognitívnej sféry pri schizofrénii).

klasifikácia

Medzi typické antipsychotiká emitujú:

1. Sedatíva (bezprostredne po užití majú inhibičný účinok): levomepromazín, chlórpromazín, promazín, chlórprotixen, alimemazín, peritsiazín atď.
2. Incizívny, to znamená silný globálny antipsychotický účinok: haloperidol, zuclopentixol, pipotiazín, tioproperazín, trifluoperazín, flufenazín.
3. Dezinfekčné, to znamená, že majú inhibičný, aktivačný účinok: sulpirid, karbidín atď.

Podľa inej klasifikácie možno identifikovať: t

Fenotiazíny a iné tricyklické deriváty: t

• s jednoduchou alifatickou väzbou (chlórpromazín, levomepromazín, promazín, alimemazín) majú schopnosť silne blokovať adrenergné receptory a receptory acetylcholínu, výrazné sedatívne a mierne anticholinergné účinky a strednú schopnosť vyvolať extrapyramidové poruchy;
• s piperidínovým jadrom (peritsiazín, pipotiazín, tioridazín), majú mierny antipsychotický účinok, mierne alebo mierne extrapyramídové a neuroendokrinné vedľajšie účinky, výrazný anticholinergný účinok a mierne sedatívne;
• s piperazínovým jadrom (trifluoperazín, frenolón, tioproperazín, perfenazín, prochlorperazín, flufenazín), silne blokujú receptory dopamínu, slabo adrenergné receptory a acetylcholín; miernych sedatívnych a anticholinergných účinkov, výrazná schopnosť vyvolať extrapyramídové vedľajšie účinky.

Zvyšok zvyšku tábora sú následnými krokmi podľa apt. ), piportil L4.

Výhody neuroleptických predĺžení: stabilnejšia koncentrácia liečiv v krvi a pohodlnejší liečebný režim; možnosť kontrolovanej liečby u pacientov s nedostatočným dodržiavaním; nižšie náklady; lepšia znášanlivosť u pacientov s gastrointestinálnymi ochoreniami; možnosť použitia nižších dávok korektorov; bez abstinenčného syndrómu.

Nevýhody predlžovania neuroleptík: potreba použitia korektorov z dôvodu, že väčšina predĺžení patrí do skupiny typických neuroleptík; možnosť invalidity pri dlhodobom používaní typických neuroleptík; úzke spektrum účinku (neodstraňujú negatívne symptómy); nemožnosť rýchleho zmiernenia výrazných vedľajších účinkov v prípade neznášanlivosti lieku; ťažkosti pri výpočte dávok a dávkach manévrovania; obmedzené antipsychotické voľby; dlhé čakanie so zjavnou neúčinnosťou lieku, čo by malo umožniť vyhnúť sa kombinácii rôznych antipsychotík; potreba starostlivej kontroly v čase poslednej injekcie lieku.

Liekové interakcie

Účinky pri interakcii s jednotlivými triedami liekov:

• Antidepresíva. Vzájomné zlepšovanie činnosti. Zvýšené hladiny tricyklických antidepresív v krvi v dôsledku ich kombinácie s neuroleptikami môžu viesť k M-anticholinergným účinkom (zápcha, paralytická intestinálna obštrukcia, predĺženie PQ a QT intervalov na EKG), preto je žiaduce monitorovať hladinu antidepresív v krvi. Existuje aj riziko anticholinergného delíria. Tricyklické antidepresíva tiež zvyšujú hladinu neuroleptík v krvi, čo môže viesť k zvýšeniu frekvencie vedľajších účinkov, najmä pri užívaní liekov s anticholinergnými a sedatívnymi účinkami závislými od dávky. Fluoxetín prostredníctvom nepriamych mechanizmov môže inhibovať dopaminergnú transmisiu, ktorá je tiež inhibovaná antipsychotikami; zvyšuje extrapyramídové vedľajšie účinky. Fluoxetín a iné SIOZS môžu zvýšiť hladinu neuroleptík v krvi, čo môže viesť k zvýšeným vedľajším účinkom neuroleptík vo všeobecnosti. Nezvratné inhibítory MAO tiež spomaľujú metabolizmus neuroleptík a zvyšujú ich vedľajšie účinky - zvýšené extrapyramídové poruchy, arteriálnu hypertenziu; použitie v kombinácii sa neodporúča.
• Benzodiazepíny. V kombinácii s klozapín-benzodiazepínmi - respiračná depresia. Kombinácia alprazolamu s fluórfenazínom alebo haloperidolom môže zvýšiť jeho koncentráciu v krvi. Ak je potrebné zvýšiť sedatívny účinok antipsychotík, je lepšie nezvyšovať ich dávku, ale pridať liek do skupiny benzodiazepínov.
• Lítiové prípravky. Možná hyperglykémia. Je tiež možné zvýšiť extrapyramidové vedľajšie účinky. Existuje riziko encefalopatie: ospalosť, hypertermia, zmätenosť, extrapyramídové a cerebelárne symptómy. Encefalopatia sa najčastejšie pozorovala, keď sa lítium kombinovalo s haloperidolom, ale bolo tiež opísané, keď sa lítium kombinovalo s tioridazínom, perfenazínom a tioxanténom.

1. Klasifikácia antipsychotík (neuroleptík)

1 Deriváty fenotiazínu: aminazín

2. Deriváty butyrofenónu: haloperidol, droperidol

3. Deriváty tioxanténu: chlorprothixen

V rozpore s duševnou aktivitou je veľmi dôležité zmeniť hlavné mediátorové systémy v príslušných mozgových štruktúrach (retikulárna formácia, limbický systém, hypotalamus). Duševné poruchy schizofrénie (mánia, delírium, halucinácie) sa vyskytujú vtedy, keď je dopamínový systém hyperfunkčný (zvýšené hladiny dopamínu, zvýšenie hustoty dopamínových receptorov). Emocionálny stres, úzkosť, strach sú spojené so zvyšujúcou sa úlohou adrenergných, serotonergných systémov.

Mechanizmus antipsychotického účinku: blokáda dopamínu D₂-receptory v mezolimbických štruktúrach mozgu.

Fenotiazíny - veľká skupina zlúčenín, ktoré majú schopnosť blokovať dopamín D₂-receptory histamínu H₁-receptory, ako aj M-cholinergné receptory, ₁-adrenoreceptory serotonínu 5-HT₂-receptory. Fenotiazíny majú mnohostranný účinok, čo spôsobuje multi-blokádu centrálneho a vegetatívneho nervového systému.

Antipsychotický účinok. Aminazín potláča hlavné prejavy psychózy - halucinácie, bludy, agresivitu a tiež znižuje psychomotorickú agitáciu, motorickú aktivitu. Táto vlastnosť je inherentná len neuroleptikám a nie je typická pre trankvilizéry a sedatíva.

Neuroleptický účinok. Aminazín spôsobuje ľahostajnosť k emóciám, t.j. potláča negatívne aj pozitívne emócie pri zachovaní jasného vedomia a kontaktu; inhibuje podmienenú reflexnú aktivitu a dokonca potláča reflex zamedzenia nebezpečenstva.

Psycho-sedatívny účinok. Pozostáva z celkovej depresie, poklesu motorickej aktivity, orientačných reakcií, výskytu ospalosti. Tento účinok je spojený s blokádou receptorov histamínu a alfa-adrenoreceptorov v retikulárnej tvorbe mozgového kmeňa.

Myorelaxačný účinok. Aminazín znižuje tonus kostrových svalov, pretože inhibuje supraspinálnu reguláciu svalového tonusu v dôsledku účinku na bazálne jadrá.

Potencujúci účinok. Posilňuje a predlžuje pôsobenie tabletiek na spanie, anestetík, antihistaminík a analgetík.

Antiemetický účinok. Aminazín inhibuje zvracanie a čkanie v dôsledku blokády dopamínových receptorov v spúšťacej zóne emetického centra. Lieky zabraňujú a zmierňujú zvracanie spôsobené ožarovaním a chemoterapiou malígnych novotvarov, predávkovaním prípravkami digitalis atď.

Hypotermný účinok je vysvetlený inhibičným účinkom na termoregulačné centrum hypotalamu (pokles produkcie tepla) a expanzia periférnych ciev (zvýšenie prenosu tepla).

Hypotenzný účinok je spojený s inhibíciou hypotalamických centier, s -adrenergnými blokátormi a antispazmodickými vlastnosťami aminazínu, ako aj s potlačením kompenzačných vazokonstrikčných reflexov a znížením sily kontrakcií srdca.

Antihistaminický účinok spojený s blokádou H₁-receptory histamínu.

Aminazín blokádou dopamínových receptorov porušuje kontrolu hypotalamu pri produkcii a uvoľňovaní tropických hormónov hypofýzy (zvyšuje sa sekrécia prolaktínu a klesá kortikotropín, somatotropný hormón).

M-anticholinergný účinok: znížená sekrécia žliaz, oslabenie gastrointestinálnej motility atď.

1. Na liečbu rôznych foriem schizofrénie, akútnej psychózy, poranení mozgu (na vytvorenie mieru).

2. V anestézii prax pre zosilnenie účinku anestetiká, prášky na spanie, lieky proti bolesti.

3. So syndrómom abstinenčného syndrómu.

4. Ako antiemetikum (vracanie spojené s anestéziou, používanie cytostatík, radiačnú terapiu) a antimykotiká.

5. Vytvoriť umelú hypotermiu (s operáciami na srdci, mozgu), ako aj s malígnou hypertermiou.

Extrapyramidové poruchy (Parkinsonov syndróm), prejavujúce sa vo forme motorických porúch, tras, svalovej stuhnutosti; spojené s blokádou dopamínových receptorov v neostriatu.

S dlhotrvajúcim vymenovaním sa vyvíja depresia.

Afektívne stavy (pocit nevoľnosti, hlúposť, slznosť).

Katalepsia (z gréčtiny. Katalepsia - záchvaty, retencia), porucha pohybu - zmrazenie osoby v jej prijatom alebo danej polohe

Pri parenterálnom podávaní môže dôjsť k poklesu krvného tlaku až po ortostatický kolaps.

Pri dlhodobej liečbe sa môže objaviť kožná vyrážka, kontaktná dermatitída, fotosenzibilizácia.

7. Endokrinné poruchy (zvyčajne reverzibilné): zvýšenie telesnej hmotnosti až po obezitu, porucha menštruačného cyklu, zníženie účinnosti atď.

8. Kvôli tvorbe melanínu sa koža zmení na žltohnedú alebo načervenalú. Tento pigment sa môže objaviť v pečeni, obličkách, mozgu, sietnici a rohovke.

9. Glaukóm, mydriáza, poruchy ubytovania, sucho v ústach, chrapot, porucha prehĺtania, zápcha, cholestáza (blokáda m-cholinergných receptorov).

11. Porušenia vodivosti.

12. Porušenie tvorby krvi (leukopénia, anémia, trombocytopénia).

13. Malígny neuroleptický syndróm - zvýšený tonus kostrového svalstva, hypertermia, kolísanie krvného tlaku, tachykardia, zmätenosť.

Haloperidol je účinné antipsychotické a antiemetické činidlo. Na rozdiel od fenotiazínov neexistujú prakticky žiadne m-anticholinergné blokujúce vlastnosti a -adreno-blokujúce vlastnosti sú menej výrazné.

Vedľajšie účinky: parkinsonizmus a iné motorické poruchy, ospalosť, galaktorea, menštruačné poruchy, arytmie, neuroleptický malígny syndróm.

Droperidol má rýchly, silný, ale krátkodobý účinok, má výrazné antipsychotické, antiemetické účinky. Používa sa v anestézii s fentanylom (neuroleptanalgézia). Niekedy sa používa na zmiernenie hypertenzných kríz.

Chlorprothixen blokuje dopamín, serotonín, histamín a adrenoreceptory. Kombinuje upokojujúci a antipsychotický účinok so stredne silným antidepresívnym účinkom. Zriedkavo spôsobuje extrapyramidové poruchy.

Antipsychotické lieky

Antipsychotiká alebo antipsychotiká sú psychotropné liečivá určené predovšetkým na liečbu psychotických porúch; ich tradičný názov je antipsychotiká.

Obsah

História a všeobecné charakteristiky

Pred objavením neuroleptík, liečiv rastlinného pôvodu (belladonna, henbane, opiáty), bromidov, intravenózneho vápnika a narkotického spánku sa používali hlavne na liečbu psychózy. Koncom 40-tych rokov 20. storočia sa lítiové soli a antihistaminiká používali pri liečbe psychózy. Okrem toho sa použila inzulínová komatóza a elektrokonvulzívna terapia, ako aj psychochirurgia (leukotómia). [1]

Prvým neuroleptickým činidlom bolo chlórpromazín (aminazín), ktorý bol syntetizovaný ako antihistaminikum v roku 1950; jeho účinnosť bola objavená v roku 1952 pri vykonávaní predbežných testov; vstúpila na trh a od roku 1953 sa široko používa na zlepšenie anestézie a ako sedatíva, vrátane schizofrénie [2]. Alkaloidný rezerpín sa tiež používal ako neuroleptický liek, ktorý sa potom dostal k účinnejším liekom vďaka svojej relatívne nízkej antipsychotickej aktivite [3].

Termín „neuroleptiká“ (staroveký grécky νευρον - nerv, nervový systém; staroveký grécky ληψη - retencia) sa často používa ako názov prvej generácie antipsychotík (približne 1950-1970). Termín bol navrhnutý v roku 1967, kedy bola vyvinutá klasifikácia prvých psychotropných liekov [3]. Názov je spojený s rozvojom neuroleptického syndrómu (charakteristické neurologické a mentálne vedľajšie účinky) v dôsledku užívania antipsychotík. Pojem "neuroleptické činidlo" sa teda v prvom rade týka liekov, ktoré majú nielen výraznú antipsychotickú aktivitu, ale často môžu spôsobiť extrapyramidové symptómy. Spočiatku sa dokonca predpokladalo, že vývoj antipsychotického účinku nie je možný bez výskytu extrapyramidových porúch a že terapeutický účinok môže byť korelovaný a meraný závažnosťou týchto neurologických vedľajších účinkov [4]. Lieky novej série (klozapín, risperidón, olanzapín, quetiapín atď.), Ktoré sa nazývajú atypické antipsychotiká, spôsobujú vedľajšie účinky typické pre typické neuroleptiká oveľa menej často.

Predtým boli antipsychotiká tiež nazývané „hlavné trankvilizéry“ (hlavné trankvilizéry) alebo „ataraktiks“ (ataraktika), kvôli výraznému sedatívnemu, hypnotickému a trankvilizačnému účinku proti úzkosti a špecifickému stavu ľahostajnosti voči vonkajším podnetom („ataraxia“), ktoré spôsobili. Tento názov sa stal obsolentným, pretože nie všetky antipsychotiká majú sedatívny a hypnotický účinok a niektoré z nich naopak majú dokonca aktivačný, dezinhibičný a energizujúci účinok, najmä v malých dávkach.

Prvý atypický antipsychotik - klozapín (azaleptín) - bol vyvinutý v roku 1960; väčšina iných atypických antipsychotík bola vyvinutá v 90. rokoch. V súlade s najnovšími údajmi môže byť potrebné prehodnotiť rozdelenie antipsychotík na typické a atypické, založené na ich farmakologickom účinku, pretože atypické antipsychotiká sa výrazne líšia v princípe účinku, účinnosti a vedľajších účinkov [5].

svedectvo

Hlavnou vlastnosťou antipsychotík je schopnosť účinne ovplyvňovať produktívne symptómy (bludy, halucinácie a pseudohallucinácie, ilúzie, mentálne poruchy, poruchy správania, psychotická agitácia a agresivita, mánia). Okrem toho sú antipsychotiká (najmä atypické) často predpisované na liečbu depresívnych a / alebo negatívnych, tzv. symptómy nedostatku (apato-abulia, emocionálne sploštenie, autizmus, desocializácia atď.). Niektoré zdroje však vyjadrili pochybnosti o schopnosti týchto látok ovplyvniť nedostatočne symptómy v izolácii od produktívneho [6] [1]: neexistovali štúdie o účinnosti atypických antipsychotík na prevládajúce negatívne symptómy [6]. Predpokladá sa, že eliminujú len takzvané sekundárne negatívne symptómy v dôsledku redukcie bludov a halucinácií u psychotických pacientov, redukcie parkinsonizmu v drogách, keď sú preložené z typického neuroleptika na atypické [7] [1] alebo redukcie depresívnych symptómov [1].

Použitie atypických antipsychotík je bežné pri bipolárnej depresii. Častá prax predpisovania malých dávok „veľkých“ antipsychotík (trifluoperazín, perfenazín, flupentixol atď.) Alebo „miernych“, „malých“ antipsychotík (tioridazín, alimemacín atď.) Pre neurotické a úzkostné poruchy, panickú poruchu, fóbie je neodôvodnené, pretože špecifické anti-úzkostné, antipanické a anti-fobické pôsobenie týchto liekov nebolo potvrdené randomizovanými kontrolovanými štúdiami [8].

Mechanizmus účinku a hlavné účinky

Všetky dnes známe antipsychotiká majú spoločný mechanizmus antipsychotického účinku, pretože znižujú prenos nervových impulzov v tých mozgových systémoch, kde je dopamín vysielačom nervových impulzov [9]:

• Mesolimbická cesta. Zníženie dopaminergného prenosu týmto spôsobom je nevyhnutnou podmienkou antipsychotického účinku [10], čo znamená odstránenie produktívnych symptómov (bludy, halucinácie, atď.).
• Mezokortikálna dráha [11]. Predpokladá sa, že pokles hladiny dopamínu v mezokortikálnej oblasti vedie k výskytu takých symptómov schizofrénie ako negatívnych porúch [12] [13] (afektívne vyhladenie, apatia, chudoba reči, anhedónia, desocializácia atď.) [14]) a kognitívne poruchy [12]. [13] (nedostatočná pozornosť, pracovná pamäť, výkonné funkcie [14]). Blokáda receptorov dopamínu v mezokortikálnej dráhe môže pri dlhodobej terapii typickými antipsychotikami viesť k zvýšeniu negatívnych porúch [15], ako aj k zvýšeniu kognitívnej dysfunkcie ak narušeniu vyšších integračných funkcií mozgu [16].
• Nigrostriative cesta. Blokáda dopamínu týmto spôsobom vedie k typických neuroleptík neurologické vedľajšie účinky (extrapyramídové poruchy) [10]: (parkinsonizmus, akatízia, dystónia, lockjaw, slinenie, akútna a tarditivní dyskinéza), pozorované u viac ako 60% prípadov v liečbe typických antipsychotík [7].
• Tuberoinfundibular cesta. Blokáda dopamínu je zodpovedná za zvýšenie hladiny prolaktínu v krvi [10], čo môže spôsobiť množstvo ďalších vedľajších účinkov: galaktorea, gynekomastia, menštruačné poruchy, sexuálna dysfunkcia, depresia, zvýšené riziko osteoporózy, riziko vzniku patológie rakoviny, neplodnosť, výskyt hypofýzy [17] [18].

Neuroleptiká pôsobiace na hypotalamus tiež inhibujú sekréciu kortikotropínu a somatotropného hormónu [3]. Zníženie prenosu impulzov v dopamínových neurónoch spúšťacej zóny a centrum zvracania poskytuje antiemetický účinok charakteristický pre mnoho antipsychotík.

Pre všetky moderné antipsychotiká je charakteristický jav tzv. „Antipsychotického prahu“, pod ktorým sa antipsychotický účinok neuskutočňuje a objavujú sa len nešpecifické účinky - hypnotické, sedatívne a anti-anxiety, alebo naopak aktivujúce a disinhibujúce, ako aj antiemetické. Pre antipsychotický účinok je potrebná blokáda dopaminergnej aktivity aspoň 65% (primárne receptory typu D2); zvýšenie prolaktínu nastáva, keď blokáda 72% alebo viac receptorov; extrapyramídové poruchy - s blokádou 78% alebo viac [19].

Blokáda α₁-antipsychotické neuroleptiká vedú k zníženiu krvného tlaku, ortostatickej hypotenzii, príznakom vazodilatácie, vzniku závratov, ospalosti; H₁-histamín - hypotenzia, zvýšený dopyt po sacharidoch a zvýšená telesná hmotnosť [20], sedácia [21].

Blokáda receptorov acetylcholínu je spojená s anticholinergnými vedľajšími účinkami niektorých antipsychotík: možnosť kognitívnych porúch, sucho v ústach, zápcha [22], poruchy ubytovania, zvýšený vnútroočný tlak, zvýšená srdcová frekvencia [20].

5-HT blokáda_1A receptor spôsobuje antidepresívny a anxiolytický (anti-úzkostný) účinok niektorých antipsychotík; 5-HT blokáda_2A - prevencia extrapyramídových porúch [22] a redukcia negatívnych symptómov [12].

Účinok antipsychotík na metabolizmus lipidov s vysokým obsahom liečiva je spojený so značným rizikom kardiovaskulárnych ochorení, rizika infarktu myokardu a mŕtvice [23] [24]; Dyslipidémia a prudký nárast telesnej hmotnosti pri užívaní antipsychotík môžu tiež vyvolať nástup diabetu typu 2 [25]. Riziko kardiovaskulárnych ochorení je zvlášť vysoké u pacientov, ktorí dostávajú kombinovanú liečbu typickými a atypickými antipsychotikami [23]. Atypické antipsychotiká sú náchylnejšie na mozgovú príhodu a cukrovku ako je typické [26] [27] a spôsobujú väčší nárast hmotnosti v porovnaní s haloperidolom [5]. U starších ľudí antipsychotiká spôsobujú zvýšenie rizika pneumónie o 60% [28].

Skupina typických antipsychotík ovplyvňuje hlavne receptory dopamínu a blokuje spravidla 75-80% receptorov D2, čo je pri liečbe psychóz nadmerné; atypická skupina ovplyvňuje metabolizmus dopamínu v menšej miere, vo väčšej miere - metabolizmus serotonínu a iných neurotransmiterov; preto sú menej pravdepodobné, že spôsobujú extrapyramídové poruchy, ako aj negatívne symptómy a neurokognitívny deficit.

Kognitívny účinok

Na základe údajov získaných z otvorených štúdií sa predpokladalo, že atypické antipsychotiká sú pri liečbe neurokognitívnej nedostatočnosti účinnejšie ako typické. Neexistujú však žiadne presvedčivé dôkazy o vplyve atypických antipsychotík na neurokognitívne poškodenie, mnohé z vykonaných štúdií odhalili metodickú slabosť (podľa P.D. Harvey, R. S. Keefe). V dvojročnej dvojito zaslepenej RCT, postavenej na predchádzajúcich metodických chybách, M.F. Green a kol. porovnávali účinky haloperidolu pri nízkych dávkach a risperidónu; neboli zistené žiadne významné rozdiely v indexoch odrážajúcich funkčný stav verbálnej pamäte. V dvojito zaslepenej RCT vykonanej R.S. Keefe a kol., Ukázalo sa, že liečba haloperidolom v nízkych dávkach a olanzapín má pozitívny vplyv na neurokognitívne indikátory, ale medzi liekmi neboli signifikantné rozdiely. [29]

Ako zdôrazňujú niektorí pozorovatelia, [30] pozitívny kognitívny účinok, ktorý sa pripisuje len novým liekom, sa zaznamenal pri výskume sponzorovanom malou spoločnosťou. Hlavná štúdia kognitívneho účinku v rámci nezávislej štúdie CATIE ukázala, že perfenazín aj nové nástroje majú rovnaký a malý účinok na zmiernenie kognitívnych deficitov [31]. V štúdii z roku 2007 sa ukázalo, že zlepšené ukazovatele môžu vzniknúť v dôsledku prispôsobenia pacientov opakovaným testom, čo predstavuje efekt učenia (účinok na prax) [30] [32].

Otázka účinkov antipsychotík generácie 1 a 2 na kognitívnu sféru zostáva sporná; Na vytvorenie adekvátnych metód na meranie kognitívnych ukazovateľov pri schizofrénii a dôsledné hľadanie terapeutických metód vytvorila Kalifornská univerzita spolu s NIMH projekt MATRICS (Meranie a liečebný výskum na zlepšenie poznávania schizofrénie, výskum metód merania a terapie na zlepšenie kognitívnej sféry pri schizofrénii) [ 33].

klasifikácia

Medzi typické antipsychotiká emitujú:

1. Sedatíva (bezprostredne po užití majú inhibičný účinok): levomepromazín, chlórpromazín, promazín, chlórprotixen, alimemazín, peritsiazín atď.
2. Incizívny, to znamená silný globálny antipsychotický účinok: haloperidol, zuclopentixol, pipotiazín, tioproperazín, trifluoperazín, flufenazín.
3. Dezinfekčné, to znamená, že majú inhibičný, aktivačný účinok: sulpirid, karbidín atď. [34]

Podľa inej klasifikácie možno identifikovať: t

Fenotiazíny a iné tricyklické deriváty: t

• s jednoduchou alifatickou väzbou (chlórpromazín, levomepromazín, promazín, alimemazín) majú schopnosť silne blokovať adrenergné receptory a acetylcholínové receptory, výrazný sedatívny, mierny anticholinergný účinok a strednú schopnosť spôsobiť extrapyramidové poruchy;
• s piperidínovým jadrom (peritsiazín, pipotiazín, tioridazín), majú mierny antipsychotický účinok, mierne alebo mierne extrapyramídové a neuroendokrinné vedľajšie účinky, výrazný anticholinergný účinok a mierne sedatívne;
• s piperazínovým jadrom (trifluoperazín, frenolón, tioproperazín, perfenazín, prochlórperazín, tioproperazín, flufenazín), silne blokujú receptory dopamínu, slabo adrenoreceptory a acetylcholín; miernych sedatívnych a anticholinergných účinkov, výrazná schopnosť vyvolať extrapyramídové vedľajšie účinky.

Tým, neuroleptikami predĺžiť (antipsychotiká depotné) zahŕňajú flufenazín-dekanoát (Ditt depotné), flupentixol dekanoát (fluanksol depotné), zuklopentixol dekanoát (klopiksol depotné), zuklopentixol acetátu (klopiksol-akufaz), haloperidol-dekanoát [37], risperidón konšt (Konsta rispolept) [38], piportil L4 [37].

Výhody neuroleptického charakteru: stabilnejšia koncentrácia liečiv v krvi a pohodlnejší liečebný režim, možnosť kontrolovanej liečby u pacientov s nedostatočným dodržiavaním, nižšími nákladmi, lepšou toleranciou u pacientov s gastrointestinálnymi ochoreniami, možnosťou použitia nižších dávok korektorov, bez abstinenčného syndrómu [37].

Nevýhody neuroleptických predĺžení zahŕňajú skutočnosť, že väčšina z nich patrí do skupiny typických neuroleptík, a preto vyžadujú použitie korektorov; z toho istého dôvodu - možnosť invalidity pri dlhodobom používaní predĺžení neuroleptík; úzke spektrum účinku (neodstraňujú negatívne symptómy); nemožnosť rýchleho zmiernenia výrazných vedľajších účinkov v prípade neznášanlivosti lieku; ťažkosti pri výpočte dávok a dávkach manévrovania; obmedzené antipsychotické voľby; dlhé čakanie so zjavnou neúčinnosťou lieku, aby sa zabránilo kombinácii rôznych antipsychotík; potreba starostlivého monitorovania času poslednej injekcie lieku [37].

Liekové interakcie

Účinky pri interakcii s jednotlivými triedami liekov: [39]

• Antidepresíva. Vzájomné zlepšovanie činnosti.
• Normochemické činidlá (lítiové prípravky). Možná hyperglykémia.
• Antiparkinsoniká (cyklodol atď.). Zvýšené anticholinergné vedľajšie účinky, možná hypertermia.
• Antiparkinsonické dopaminergné látky (levodopa atď.). Zníženie terapeutického (antiparkinsonického) účinku.
• Alkohol, hypnotiká, anestetiká, antikonvulzíva. Zvýšený inhibičný účinok na centrálny nervový systém.
• Analgetiká. Zvýšený analgetický účinok.
• Barbiturátmi. Oslabenie účinkov antipsychotík s dlhodobým zdieľaním.
• Periférne svalové relaxanciá. Predĺženie trvania svalových relaxancií.
• Estrogény. Posilnenie účinkov neuroleptík.
• Antacidá, cimetidín, lieky proti hnačke. Oslabenie akcie

Vedľajšie účinky pri dlhodobej terapii

Tardívna dyskinéza, hypersenzitívna psychóza a syndróm nedostatkov

Podávanie antipsychotík môže viesť v dôsledku rozvoja precitlivenosti na dopamín k symptómom tardívnej dyskinézy a symptómov psychózy, ktoré zhoršujú priebeh základnej poruchy [40]. Vývoj tzv. Neskorých psychóz (psychózy precitlivenosti na dopamín, psychózy hypersenzitivity, „psychózy spätného rázu“) bol pozorovaný v dôsledku nástupu precitlivenosti dopamínových receptorov alebo zvýšenia ich hustoty u pacientov, u ktorých pacienti dlhodobo užívali silné neuroleptiká blokujúce dopamín u pacientov počas remisie medzi psychózou alebo počas liečby. afektívne poruchy alebo neurologické poruchy. Môže sa vyskytnúť ako na pozadí užívania drog, tak aj po jeho zrušení, znížení dávky alebo prechode na antipsychotikum, ktoré sa viaže slabšie na receptory dopamínu [41]. Tvrdilo sa, že dlhodobá antipsychotická liečba môže u niektorých pacientov zvýšiť náchylnosť k psychóze než pri prirodzenom priebehu ochorenia [42] [41]; Zvýšenie recidívy psychózy a vznik rezistencie je v niektorých prípadoch spojený s dlhodobým užívaním antipsychotík [41]. Toto stanovisko vznieslo námietky a bolo kritizované [43] [44].

Tak ako pri psychózach precitlivenosti, aj pri vysadení antipsychotík (abstinenčný syndróm) sa môže vyvinúť tardívna dyskinéza. Typy neuroleptického abstinenčného syndrómu sú psychózy hypersenzitivity, dyskinézy spätného rázu (nemaskovaná dyskinéza), cholinergný syndróm spätného rázu a niektoré iné nešpecifické symptómy. [45] Postupné znižovanie dávok pri vysadení antipsychotického lieku znižuje riziko abstinenčného syndrómu [10].

Pri dlhodobej liečbe neuroleptikami sa tiež pozoruje syndróm neuroleptickej deficiencie (syndróm neurolepticky indukovaného deficitu, NIDS). Tento vedľajší účinok sa vyskytuje prevažne u pacientov užívajúcich typické vysoké dávky antipsychotík. Podľa údajov z roku 2005 sa syndróm neuroleptickej deficiencie vyskytuje u približne 80% pacientov užívajúcich typické antipsychotiká [46].

Štrukturálne zmeny v mozgu

Placebom kontrolované štúdie troch skupín makakov, ktorým bol podávaný haloperidol alebo olanzapín v terapeutickej dávke počas 17 - 27 mesiacov, poukazujú na výrazné zníženie hmotnosti a objemu mozgu v dôsledku podávania neuroleptík, ktoré dosahujú 8 - 11% [47] a sú spojené so znížením objemu šedej, t a bielej hmoty v mnohých oblastiach. Pokles objemu šedej hmoty bol spôsobený hlavne stratou gliálnych buniek, 48 primárne astrocytov (až 20% v parietálnej oblasti) a oligodendrocytov (až 11%), [49] so zvýšením hustoty neurónov, ktorých celkový počet sa nezmenil., Po publikáciách nasledovali tvrdenia farmakologických spoločností, že účinok ich liekov nebol riadne testovaný na zvieracích modeloch pred ich uvedením na trh [50].

Výskumný pracovník Nancy Andreasen sa domnieva, že zrýchlená strata šedej hmoty u pacientov, ktorí dostávajú zvýšené množstvo antipsychotík, poukazuje na negatívny účinok liekov [51] a že užívanie neuroleptík vedie k postupnej atrofii prefrontálneho kortexu [52]. Táto pozícia je kritizovaná mnohými ďalšími výskumníkmi vrátane Fuller Tori [53].

V roku 2010 výskumníci J. Moncrieff a J. Leo publikovali systematický prehľad štúdií magnetického rezonančného zobrazovania mozgu, uskutočňovaného za účelom porovnania zmien mozgu u pacientov užívajúcich antipsychotiká a pacientov, ktorí ich neužívali. 14 z 26 štúdií, vrátane najrozsiahlejších, preukázalo zníženie celkového objemu mozgu, objemu šedej hmoty alebo zvýšenie objemu dutín naplnených mozgovomiechovým močom počas liečby. Medzi 21 štúdiami u pacientov, ktorí neužívali antipsychotiká alebo ich užívali len v malých dávkach, päť indikovalo rozdiely s kontrolnou skupinou; žiadne zmeny v objeme mozgu však neboli zistené ako výsledok troch štúdií skupín pacientov, ktorí neužívali drogy, napriek dlhej histórii ochorenia. Podľa autorov prehľadu mozgové zmeny, tradične spojené s patofyziologickými mechanizmami schizofrénie, môžu byť spôsobené antipsychotikami [54].

Perspektívny vývoj

Vyvíjajú sa nové antipsychotické lieky vrátane tých, ktoré nesúvisia s blokádou D2 receptorov [55]. Dúfame, že sa budú očakávať agonisty metabotropného glutamátového receptora [56], ktoré ešte nie sú schválené FDA, ale ukazujú klinickú účinnosť antipsychotík [57] [58].

Skupina výskumníkov tvrdila, že antipsychotický účinok kanabidiolu, prirodzenej zložky kanabisu [59] [60].