Lymfoproliferatívne ochorenia

Lymfoproliferatívne ochorenia v mieste primárneho výskytu sú rozdelené do dvoch veľkých skupín: chronické lymfoidné leukémie a malígne non-Hodgkinove lymfómy, ktoré spočiatku majú extra-cerebrálnu cerebrálnu lokalizáciu (lymfatické uzliny, slezina, koža, lymfoidné tkanivo žalúdočnej sliznice, atď.), Ktoré ich odlišuje od leukóz. Rast nádoru môže byť sprevádzaný infiltráciou kostnej drene a leukemizáciou. V súlade s kritériami navrhnutými WHO je pri overovaní diagnózy povinné stanoviť lineárnu afiláciu nádorových lymfoidných buniek (T alebo B buniek) a stupeň ich diferenciácie (progenitor alebo zrelé bunky).

Diagnóza lymfoproliferatívnych ochorení zahŕňa:
• identifikácia morfologického substrátu nádoru:
• stanovenie imunofenotypu nádorových buniek (imunohistochémiou, prietokovou cytofluorimetrií):
• stanovenie prevalencie nádoru (štádium ochorenia);
• identifikácia molekulárno-genetických zmien.

LYMPHOID TUMORY Z DRAHÝCH BUNK
V-lymfoblastická leukémia z progenitorových buniek / lymfoblastického lymfómu
B-lymfoblastická leukémia z progenitorových buniek / lymfoblastického lymfómu (B-bunková akútna lymfoblastická leukémia z progenitorových buniek) - nádor, ktorého morfologickým substrátom sú lymfoblasty.

Diagnóza lymfómov z progenitorových buniek by sa mala vykonávať len s prihliadnutím na údaje o imunofenotypizácii. V štádiu diferenciácie nezávislej od antigénu sa v kostnej dreni nachádza nádorový analóg.

Toto ochorenie je relatívne zriedkavé u dospelých (približne 10%), ale u detí je to až 40% všetkých prípadov non-Hodgkinových malígnych lymfómov. Agresívny priebeh je charakteristický tým, že postihuje centrálny nervový systém, lymfatické uzliny, pečeň, slezinu, semenníky, kožu a mäkké tkanivá. Väčšina pacientov má veľký nádor v mediastíne s týmusom. Častými príznakmi sú artralgia, bolesť kostí. Kostná dreň je ovplyvnená u polovice primárnych pacientov au väčšiny, keď ochorenie progreduje.

V periférnej krvi sa pozoruje anémia a / alebo trombocytopénia a / alebo neutropénia. Počet leukocytov môže byť normálny, nízky alebo vysoký.

V kostnej dreni alebo v iných tkanivách je difúzna povaha rastu nádoru. Morfológia lymfoblastov sa líši od mikroforiem so zníženou cytoplazmou, kondenzovaným jadrom a nezisteným jadrom až po makroformy s dispergovanou distribúciou chromatínu, odlišné jadrá, cytoplazma rôznych odtieňov basofílie, často vakuolizovaná. V zriedkavých prípadoch obsahuje azurofilné granuly, ktoré možno kombinovať s cytogenetickou abnormalitou - translokáciou t (9; 22). Je opísaná morfológia lymfoblastov vo forme „ručného zrkadla“. Tvar jadra sa mení od zaobleného po nepravidelný, skrútený, zložený. Počet mitóz môže byť odlišný, ich významný počet nie je absolútnym znakom nádorového procesu. Morfológia B- a T-lymfoblastov je často podobná a nemôže sa použiť na ich rozlíšenie.

Cytochémia: lymfoblasty neobsahujú myeloperoxidázu, lipidy; PAS-pozitívna látka je distribuovaná vo forme malých, prachom podobných granulí na periférii cytoplazmy alebo okolo jadra, môže byť lokalizovaná blokmi alebo niekoľkými veľkými granulami v malom percente buniek.

Aktivita kyseliny fosfatázy rôznej závažnosti je zaznamenaná u lymfoblastov.

Imunofenotyp: lymfoblasty exprimujú TdT (terminálna deoxynukleotidyl transferáza - marker skorých progenitorových buniek), HLA-DR, CD19, cytoplazmatický CD79a. Vo väčšine prípadov existujú CD10, CD24, expresia CD20, CD22 je variabilný, CD45 môže chýbať.

Cytogenetika: bolo zaregistrovaných mnoho chromozomálnych abnormalít, ale neboli identifikované žiadne molekulárne genetické zmeny patognomonické pre toto ochorenie.

T-lymfoblastická leukémia z progenitorových buniek / lymfoblastického lymfómu
T-lymfoblastická leukémia z progenitorových buniek / lymfoblastického lymfómu sú nádory, ktorých morfologickým substrátom sú lymfoblasty. Non-nádorové analógy sú v týmuse v štádiu diferenciácie nezávislom od antigénu. Akútna lymfoblastická leukémia predstavuje 15% všetkých akútnych lymfoblastických leukémií u detí. Charakteristickým znakom klinického obrazu je časté zapájanie sa do nádorového procesu mediastina, seróznych membrán, výskyt efúzie v ústnej dutine. Ďalšími miestami lokalizácie nádoru sú koža, lymfatické uzliny, pečeň, slezina, Valdeyerov lymfatický kruh, centrálny nervový systém, semenníky. Akútna lymfoblastická leukémia je často sprevádzaná hyperleukocytózou a veľkou nádorovou hmotou.

Cytochémia: T-lymfoblasty vykazujú kyslú fosfatázovú aktivitu vo forme ohniska.

Imunofenotyp: lymfoblasty exprimujú TdT, CDla, CD2, CD3, CD4, CD5, CD7, CD8. Môže byť pozorovaná koexpresia CD4 a CD8, expresia CD10. V závislosti na tom, v akom štádiu diferenciácie v týmuse nastala onkogénna transformácia, lymfoblasty môžu mať určité antigény [v skorom štádiu - cytoplazmatický CD3, CD2, CD7, o niečo neskôr - CDIa, CD5 (kortikálne thymocyty), v poslednom štádiu - membrána CD3].

Cytogenetika: existujú početné translokácie ovplyvňujúce gény receptora T-buniek.

C-bunkové nádory z vytvorených (periférnych) B-buniek
B-bunková chronická lymfocytová leukémia / lymfóm malých lymfocytov
B-bunková chronická lymfocytová leukémia / lymfóm lymfocytov je lymfatický tkanivový nádor charakterizovaný poškodením kostnej drene a lymfatických uzlín. Za posledných 10 rokov sa nahromadilo dostatočné množstvo dôkazov, ktoré naznačujú heterogénnosť pôvodu chronickej lymfoblastickej leukémie. Vo väčšine prípadov dochádza k transformácii nádoru na úrovni naivných alebo "panenských" (CD19 + CD5 + CD23 + IgM + IgD +) (pregermálnych), B-lymfocytov, po ktorých nasleduje blok v ich ďalšej diferenciácii a proliferácii (reprodukcii) klonu nádorových buniek. Nemenej často je chronická lymfoblastická leukémia s nádorovou transformáciou post-terminálnych B-lymfocytov (pamäťové bunky), čo dokazuje detegovateľná somatická hypermutácia génov variabilnej oblasti imunoglobulínu. V súlade s mutačným stavom variabilnej oblasti Ig sa rozlišujú dva varianty chronickej lymfoblastickej leukémie: s mutáciami (IgVmut) a bez mutácií variabilnej oblasti Ig (IgVmut). Skupina pacientov s IgVmut je charakterizovaná nepriaznivou prognózou v porovnaní s pacientmi skupiny IgVmut. Mutačný stav génov variabilnej oblasti Ig môže slúžiť ako indikatívny prognostický marker.

Chronická lymfoblastická leukémia - ochorenie s poruchou apoptózy. Väčšina nádorových B lymfocytov odpočíva. Viac ako 99% cirkulujúcich lymfocytov je vo fáze C0 bunkového cyklu. Cytokíny vylučované nádorovými bunkami, rovnako ako IL-2, produkované T-lymfocytmi, podporujú proliferáciu a prežitie buniek chronickej lymfoblastickej leukémie.

Chronická lymfoblastická leukémia predstavuje približne 30% všetkých leukémií. Výskyt je 3 na 100 000 obyvateľov vo veku nad 55 rokov. Ochorenie je detegované náhodne. S progresiou nádoru sú najčastejšími klinickými príznakmi lymfadenopatia, hepatomegália, splenomegália, bakteriálne a vírusové infekcie. Priebeh chronickej lymfoblastickej leukémie je často komplikovaný autoimunitnými ochoreniami (hemolytická anémia, trombocytopénia), výskytom sekundárnych nádorov.

Diagnostické kritériá pre chronickú lymfoblastickú leukémiu:
• absolútna lymfocytóza v periférnej krvi - viac ako 5000 v 1 μl;
• prolymphocyty - menej ako 10%;
• lymfocytóza v kostnej dreni - viac ako 30%;
• imunologický fenotyp - CD19 + CD23 + CD5 +.

Klonalita B-buniek je stanovená detekciou reštrikcie ľahkých reťazcov povrchových imunoglobulínov (buď na X).

Vzor periférnej krvi pri chronickej lymfoblastickej leukémii je zvyčajne reprezentovaný normálnym alebo mierne zvýšeným počtom leukocytov. Chudokrvnosť a trombocytopénia sú spravidla neprítomné. Hlavným hematologickým indikátorom chronickej lymfoblastickej leukémie je absolútna lymfocytóza. Vo vzorci leukocytov tvoria morfologicky zrelé lymfocyty 45 až 95%, existujú jednotlivé pro-lymfocyty, prebieha relatívna alebo absolútna neutropénia. Lymfocyty periférnej krvi pri chronickej lymfoblastickej leukémii sa vyznačujú malými veľkosťami (7–10 µm), zaobleným jadrom, distribúciou chromatínu, nedostatkom jadier a úzkou bazofilnou cytoplazmou. Existujú bunky cytolýzy. V niektorých prípadoch chronickej lymfoblastickej leukémie sú pozorované bunky s morfológiou atypických lymfocytov, ale s imunologickým fenotypom charakteristickým pre toto ochorenie.

Pri postupe nádorového procesu sa pozoruje leukocytóza, relatívna a absolútna lymfocytóza, zvýšenie neutropénie, normochromická anémia a / alebo trombocytopénia. Vo vzorci leukocytov tvoria prolymphocyty menej ako 10%, zatiaľ čo pri pozorovaní liečiva sú izolované lymfoblasty. Progresia nádoru je sprevádzaná zvýšením počtu pro-lymfocytov. Pri chronickej lymfoblastickej leukémii možno pozorovať autoimunitnú hemolytickú anémiu, zriedkavo trombocytopéniu v dôsledku tvorby autoprotilátok proti erytrocytom alebo erytrocyocytom, trombocytom.

V závislosti od štádia ochorenia môže byť kostná dreň normálna alebo hypercelulárna. Počet lymfocytov v punkcii hrudnej kosti presahuje 30%, morfológia buniek je podobná morfológii periférnej krvi. Infiltrácia nádoru môže byť fokálna, difúzna, intersticiálna alebo zmiešaná, ktorá má prognostickú hodnotu.

Imunofenotyp: nádorové bunky exprimujú antigény B-buniek - CD19, CD20 (slabý), CD22 (slabý), CD79a, CD23, CD43, CD5, slabú expresiu povrchových imunoglobulínov IgM alebo IgM + IgD (v niektorých prípadoch sa nenájdu) s obmedzením ľahké reťazce (K alebo K), aktivačné antigény CD38, CD25, CD71 sú variabilne zastúpené. V zriedkavých prípadoch chronickej lymfoblastickej leukémie majú nádorové bunky fenotyp CD19 + CD5

CD23 + alebo im chýba expresia imunoglobulínových ľahkých reťazcov.

Expresia CD38 na viac ako 20% CD19 + CD5 + buniek je spojená so zlou prognózou. V posledných rokoch sa intenzívne študovala expresia náhradného markera mutačného stavu variabilných oblastí imunoglobulínových génov, proteín ZAP-70 (70-kD Zeta-asociovaný proteín). Ukázalo sa, že expresia tohto proteínu vo variante chronickej lymfoblastickej leukémie je spojená so zlou prognózou.

Cytogenetika: približne 1/3 prípadov odhalí ďalší chromozóm 12 (trizómia 12), ktorý je spojený s agresívnejším klinickým priebehom ochorenia. Štrukturálne poruchy v chromozóme 13 sú stanovené u 25% pacientov, priemerná dĺžka života pacientov je 7 rokov.

Chronická lymfocytová leukémia sa môže transformovať na pro-lymfocytovú leukémiu, Richterov syndróm (difúzny veľký bunkový lymfóm), akútnu leukémiu (zvyčajne akútna lymfoblastická leukémia). Vysoké riziko vzniku sekundárnych nádorov, najmä rakoviny kože a čriev.

Prolymphocytická leukémia B-buniek
Zriedkavé ochorenie, ktoré tvorí približne 1% lymfatických nádorov. Priemerný vek pacientov je 70 rokov. Najčastejšie sa vyskytuje splenomegália, mierne zvýšenie periférnych lymfatických uzlín a rýchly nárast leukocytózy.

U väčšiny pacientov je zaznamenaná anémia a trombocytopénia, leukocytóza presahuje 100x109 / l a pro-lymfocyty predstavujú viac ako 55%. Prolymfocyty sú bunky strednej veľkosti, s priemerom 10-15 um, so zaobleným, menej často nepravidelne tvarovaným jadrom, stredne kondenzovaným chromatínom, častejšie s jednou nukleolou a relatívne malou bazofilnou alebo mierne bazofilnou cytoplazmou. Pri difúznej lymfoidnej infiltrácii v kostnej dreni sa pozorujú tie isté bunky.

Imunofenotyp: nádorové bunky exprimujú antigény B buniek - CD19, CD20, CD22, CD79a a b, FMC7; CD5 je detegované v U3 pozorovaniach, CD23 chýba, je zaznamenaná jasná expresia povrchových imunoglobulínov triedy M +/- D.

Cytogenetika: u pacientov s B-prolymphocytickou leukémiou je najčastejšou chromozomálnou abnormalitou 14q +, menej často translokácia t (11; 14), trizómia 12.

Leukémia chlpatých buniek
Ochorenie tvorí 2% všetkých lymfoidných leukémií, vyskytuje sa vo veku 26 až 75 rokov, 4 krát častejšie u mužov ako u žien. Prideľte klasické a variantné formy leukémie vlasatých buniek. V klasickej (indolentnej) forme vlasatobunkovej leukémie je nástup ochorenia nenápadný, 20% pacientov nemá v čase diagnózy klasické príznaky, ale najčastejšie sa vyskytuje splenomegália a pancytopénia a hepatomegália a lymfadenopatia sú oveľa menej časté.

Kostná dreň je normálna alebo hypercelulárna s difúznou lymfoidnou infiltráciou, často sa vyvíja fibróza, percento "chlpatých" buniek sa značne líši (8-60%). V periférnej krvi - pancytopénia alebo dvuhstepny cytopénia (leukopénia, anémia a / alebo trombocytopénia) alebo subleukemická leukocytóza. V leukogramu - absolútna lymfocytóza, neutropénia (agranulocytóza), monocytopénia. Z lymfocytov sa detegujú chlpaté bunky, ktorých podiel sa pohybuje od 2 do 90% alebo viac. Ide o bunky strednej veľkosti, so zaobleným oválnym jadrom obličiek, homogénnou hladkou chromatínovou štruktúrou; nukleoly sú spravidla neprítomné alebo nejasné, cytoplazma je bohatá, svetlomodrá, s procesmi. Niekedy sa vakuoly nachádzajú v cytoplazme. "Chlpaté" bunky sú charakterizované difúznou granulovanou odozvou na kyslú fosfatázu, ktorá nie je potlačená vínanom sodným.

Imunofenotyp: nádorové bunky exprimujú antigény B buniek - CD19, CD20, CD22, slg + (M +/- D. G alebo A), CD79a, CD11c, CD25, CD103. Bunky nemajú na membráne CD5, CD10, CD23.

Variantná forma leukémie vlasatých buniek je charakterizovaná prítomnosťou leukocytózy v krvi (viac ako 50x109 / l), neprítomnosťou klasických antigénov CD25 a CD 103. Podľa morfológie sú chlpaté bunky menej zrelé, obsahujú malé jadrá v jadre a podobajú sa prolymphocyty a odpoveď na vínnu rezistentnú kyslú fosfatázu (TRAP) ) negatívne. Pacienti nereagujú dobre na štandardnú liečbu a majú nepriaznivú prognózu.

Myelóm (mnohopočetný myelóm)
Myelóm je lymfoproliferatívne ochorenie B-buniek charakterizované klonálnou proliferáciou v kostnej dreni, menej často v extramedulárnych ložiskách, plazmatických bunkách syntetizujúcich monoklonálny imunoglobulín (IgG, IgA, IgD, IgE) a / alebo ľahké reťazce (K, X). Výskyt mnohopočetného myelómu (MB) je 3,5 na 100 000 obyvateľov ročne. Choroba je diagnostikovaná vo veku 40-70 rokov. Medzi etiologické faktory sa líši herpes vírus typu 8. V patogenéze ochorenia je dôležitá úloha spojená s aktivačným účinkom niektorých cytokínov, najmä IL-6, ktorý podporuje proliferáciu plazmatických buniek a zabraňuje ich apoptóze. Prežitie a rast nádorových buniek do značnej miery závisí od mikroprostredia stromálneho tkaniva kostnej drene. Adhézia myelómových buniek k extracelulárnej matrici kostnej drene použitím adhezívnych molekúl [CD44, VLA-4, VLA-5, CD1la, CD56, CD54 (ICAM-1), CD138, MPC-1] lokalizuje nádorové bunky v mikroprostredí kostnej drene. Syndekan-1 (CD138) reguluje rast a prežitie nádorových buniek a jeho zvýšenie v krvi koreluje so zlou prognózou. Adhézia myelómových buniek prostredníctvom syndekanu-1 na kolagén aktivuje matricovú metaloproteinázu-1, podporujúcu kostnú resorpciu a inváziu nádoru. Okrem toho, keď sú myelómové bunky v tesnom fyzickom kontakte so stromálnym mikroprostredím kostnej drene, vylučujú cytokíny (TNF-a, TGF-p, VEGF), ktoré ďalej stimulujú sekréciu IL-6 stromálnymi bunkami kostnej drene, čo podporuje osteolýzu.

Klinický obraz je charakterizovaný: osteodestštrukciou plochých kostí, polyneuropatiou, nefelopatiou myelómu s rozvojom zlyhania obličiek, menej často hepatosplenomegáliou, poškodením lymfatických uzlín, bakteriálnymi a vírusovými infekciami, hemoragickým syndrómom, kryoglobulinémiou, amyloidózou.

Existujú rôzne klinické varianty - nesekrétny, spiaci, indolentný myelóm, leukémia plazmatických buniek.

Pri myelóme v kostnej dreni je pozorovaná infiltrácia plazmatických buniek rôznej závažnosti, charakterizovaná anizocytózou buniek a ich jadier, anapláziou a rôznymi stupňami zrelosti (od plazmablastov, protoplazmocytov až po zrelé plazmatické bunky). V 10% prípadov myelómu je substrát nádoru reprezentovaný plazablastmi so zlou prognózou. U mnohopočetného myelómu sa v kostnej dreni nachádzajú viacjadrové, multilobulárne plazmatické bunky. Prevalencia nezrelých plazmatických buniek sa zriedkavo pozoruje s reaktívnou plazmocytózou, ktorá môže slúžiť ako morfologické kritérium pre nádorový proces. Cytoplazma buniek má dobre vyvinuté endoplazmatické retikulum, v ktorom môžu byť imunoglobulíny kondenzované alebo kryštalizované vo forme inklúzií: zväzok hrozna (bunky Mott), telá Russella, kryštály. Tieto inklúzie nie sú patognomické len pre myelóm a môžu byť detegované reaktívnou plazmacytózou. Flambujúce, Gaucherove bunky (tesaurocyty) sa vyskytujú zriedkavo. V cytoplazme, vakuolizácii, fenoméne claasmatózy (oddelenie cytoplazmy) sa môže vyskytnúť fagocytóza. Sú opísané pozorovania myelómu s fenoménom hemofagocytózy v plazmatických bunkách. Ďalším dôležitým diagnostickým príznakom myelómu je detekcia monoklonálneho imunoglobulínu v sére a / alebo moči, zistená u 99% pacientov. U väčšiny pacientov dochádza k poklesu hladín normálnych imunoglobulínov o viac ako 50%, zriedkavo ich normálnych hodnôt. Monoklonálny IgG sa vyskytuje v 50%, IgA v približne 20%, monoklonálnych ľahkých reťazcoch (proteín Bens-Jones) v 15%, IgD v 2%, biklonálna gamapatia u 2% pacientov. Proteinúria Bens-Jones sa nachádza u 75% pacientov. Laboratórnymi prejavmi mnohopočetného myelómu sú tiež zvýšenie miery sedimentácie erytrocytov (v 70% prípadov), agregácia erytrocytov v krvnom nátere vo forme mincových stĺpcov, kryoglobulinémie a hyperkalcémie.

Ak je koncentrácia monoklonálneho imunoglobulínu nižšia ako 35 g / l, frakcia plazmatických buniek je nižšia ako 10%, nie sú žiadne centrá osteolýzy, anémie, hyperkalcémie alebo zlyhania obličiek, je stanovená diagnóza benígnej monoklonálnej gamapatie nejasnej genézy. Vyskytuje sa u 1% pacientov nad 50 a 3% - nad 70 rokov. Najčastejšie sa zaznamenáva monoklonálny paraproteín triedy IgG. Približne u 25% pacientov sa ďalej vyvinie mnohopočetný myelóm, Waldenstromova makroglobulinémia, primárna amyloidóza alebo iné lymfoproliferatívne ochorenia. V priemere je tento interval približne 10 rokov.

plazmocytóm
Plazocytóm je charakterizovaný klonálnou proliferáciou plazmatických buniek, ktoré sú morfologicky identické s bunkami v myelóme, ale na rozdiel od týchto buniek je nádor lokalizovaný buď v kostnom tkanive (solitárny plazmacytóm kosti), alebo má extra-kostné usporiadanie (extraosseous, alebo out-of-bone, plazmacytóm). Plazmocytóm zodpovedá za 3-5% všetkých prípadov nádorov plazmatických buniek. Samostatný plazmatytóm mimo kosti sa vyskytuje vo všetkých vnútorných orgánoch a tkanivách, najčastejšie v nosohltane, hornom dýchacom trakte, koži, v gastrointestinálnom trakte. Kritériami pre diagnózu solitárneho plazmocytómu sú povaha nádoru v plazme, normálny krvný obraz, absencia paraproteínu v krvi a moči, normálny obsah imunoglobulínov, neprítomnosť iných kostných lézií. U 15% pacientov je možná transformácia na myelóm.

Akútna plazmatická (plazmatická) leukémia
Akútna plazmatická (plazmatická) leukémia môže byť primárna, ako akákoľvek akútna leukémia, alebo sekundárna, ako štádium vývoja myelómu. Približne 2% prípadov myelómu v terminálnom štádiu sa transformujú na akútnu plazmablastickú leukémiu. Najčastejšie u myelómu IgD a IgE. Extramedulárne infiltráty sú pozorované u 50% pacientov, hlavne v pečeni, slezine, lymfatických uzlinách, koži.

Osteodestruktívny syndróm je menej častý a paraproteinémia a paraproteinúria s rovnakou frekvenciou ako u myelómu. Vykazuje sa sekundárna imunodeficiencia. Akútna plazmablastická leukémia je charakterizovaná difúznou léziou kostnej drene nádorovými plazmoblastmi, ktoré sa tiež nachádzajú v periférnej krvi (> 2,0 x 109 / l, alebo viac ako 20% všetkých leukocytov). V krvi je mierna leukocytóza, anémia, možná trombocytopénia. Priemerná dĺžka života pacientov s akútnou plazmablastickou leukémiou je kratšia ako jeden rok, zriedkavo sa pozorujú remisie.

Waldenstrom Makroglobulinémia
Waldenstromova makroglobulinémia je B-bunkový nádor morfologicky reprezentovaný lymfocytmi, zrelými plazmatickými bunkami a formami prechodných buniek vylučujúcich monoklonálne IgM. Transformácia nádoru nastáva na úrovni post-terminálnych B-lymfocytov. Waldenstromova makroglobulinémia predstavuje 1,5% všetkých prípadov B-bunkových lymfómov. Najmä muži nad 60 rokov sú chorí. Klinické prejavy MB sú spôsobené proliferáciou lymfocytov v kostnej dreni, pečeni, slezine, lymfatických uzlinách a akumuláciou monoklonálneho IgM v sére (> 30 g / l). Syndróm zvýšenej viskozity krvi, koagulopatia, kryoglobulinémia, neuropatia - najčastejšie klinické prejavy Waldenstromovej makroglobulinémie. V kostnej dreni je zaznamenaná proliferácia lymfocytov, niekedy s plazmatickou cytoplazmou, zvýšenie plazmatických buniek (až o 15-20%), žírnych buniek. Histologické vyšetrenie kostnej drene ukazuje difúznu, intersticiálnu alebo paratrabeculárnu proliferáciu lymfocytov, plazmatických buniek a ich prechodných foriem, stromálnu fibrózu. Obraz periférnej krvi je charakterizovaný anémiou, často sa pozoruje leukopénia s neutropéniou, ale častejšie je počet leukocytov normálny, možno pozorovať monocytózu. S postupujúcim ochorením sa vyvíja trombocytopénia. Rýchlosť sedimentácie erytrocytov je vždy prudko zvýšená. Hyperproteinémia sa pozoruje v krvnom sére a na elektroforegrame - M-gradient triedy IgM v moči - proteín Bens-Jones.

Imunofenotyp: nádorové bunky exprimujú povrchové a cytoplazmatické imunoglobulíny, zvyčajne antigény IgM, B-bunky (CD19, CD20, CD22, CD79a), CD38. Bunky neexprimujú CD23, CD5, CD10, CD43 (+/-).

Cytogenetika: v 50% prípadov dochádza k translokácii t (9; 14), narušeniu zostavenia génov ťažkých alebo ľahkých reťazcov Ig. Priemerná dĺžka života pacientov s pomaly progresívnym procesom je viac ako 5 rokov s rýchlym progresom - približne 2,5 roka. Je možná transformácia na difúzny veľký bunkový lymfóm.

Choroby ťažkého reťazca
Ochorenia ťažkého reťazca sú B-lymfatické nádory s heterogénnym klinickým a morfologickým obrazom a sekréciou ťažkých reťazcov (H-reťazcov) rôznych tried imunoglobulínov. Diagnóza ochorenia ťažkých reťazcov je založená na imunochemickej analýze srvátkových proteínov, ktorá umožňuje identifikovať ťažké reťazce imunoglobulínov (H reťazce). V súlade s triedou ťažkých reťazcov syntetizovaných nádorovými bunkami sa rozlišuje niekoľko variantov ochorenia ťažkých reťazcov.

Ochorenie ťažkého reťazca (variant lymfoplazmocytového lymfómu) je častejšie u mužov mladších ako 40 rokov. Existujú lézie lymfatických uzlín, kostnej drene, pečene, sleziny, hltanového kruhu Valdeyera, horúčky. Väčšina pacientov má príznaky intoxikácie. Existujú príznaky progresívnej anémie a trombocytopénie v krvi, častejšie autoimunitnej genézy, eozinofílie, normálnej rýchlosti sedimentácie erytrocytov. Hladina patologického imunoglobulínu v sére je nízka, koncentrácia normálnych imunoglobulínov je znížená. Morfologický substrát nádoru predstavujú lymfocyty, plazmacytoidné lymfocyty, plazmatické bunky, imunoblasty a eozinofily. Niekedy sa cytologický obraz podobá viacnásobnému myelómu alebo chronickej lymfoblastickej leukémii. Ochorenie postupuje rýchlo, miera prežitia - 12 mesiacov.

Choroby ťažkých reťazcov progresívnej lymfocytovej leukémie, ktorá sa líši od klasickej chronickej lymfoblastickej leukémie ťažkou hepatosplenomegáliou, nedostatkom periférnej lymfadenopatie. V kostnej dreni je pozorovaná lymfoidná proliferácia, zvýšenie percenta plazmatických buniek s vakuovou cytoplazmou. Choroby ťažkých reťazcov 5 s klinickými a morfologickými prejavmi mnohopočetného myelómu sú opísané v roku 1978 vo Fínsku.

Ochorenia ťažkých reťazcov (variant extranodálneho B-bunkového lymfómu okrajovej zóny asociovanej s mukozálnym lymfatickým tkanivom) sú častejšie zaznamenávané u detí a ľudí mladších ako 30 rokov oboch pohlaví. Asi 85% prípadov sa nachádza v oblasti Stredozemného mora; Existujú 2 varianty ochorenia: abdominálna a pľúcna.

Brušná forma je charakterizovaná difúznou infiltráciou sliznice tenkého čreva a mezenterických lymfatických uzlín lymfatickými a plazmatickými bunkami, makrofágmi, žírnymi bunkami. Porážka celého gastrointestinálneho traktu vedie k atrofii vilózneho aparátu a vzniku malabsorpčného syndrómu. V klinickom obraze dominujú bolesti brucha, chronická hnačka, steatorea, kachexia, epizodická horúčka. Pľúcna forma sa vyskytuje s bronchopulmonálnymi léziami a mediastinálnou lymfadenopatiou.

Folikulárny lymfóm
T-bunkový nádor z centra folikulov (centrocyt / centroblast). Urobí 30-40% všetkých lymfoidných nádorov, priemerný vek pacientov je 60 rokov. Pri folikulárnom lymfóme sa lymfatické uzliny, slezina, hltanový kruh Valdeyera a kostná dreň podieľajú hlavne na procese nádoru (v 70% prípadov). Extranodálne nádorové ložiská možno pozorovať v gastrointestinálnom trakte, mäkkých tkanivách a koži. V počiatočných štádiách je ochorenie charakterizované rastom folikulov. V klasifikácii WHO sa rozlišovali 3 varianty rastu nádoru: prevažne folikulárne (folikulárny rast trvá viac ako 75% zorného poľa), folikulárne a difúzne (rast folikulov trvá 25-75% zorného poľa) a prevažne difúzny (rast folikulov trvá menej ako 25% poľa). view). Non-nádorové folikuly sú zle definované a často im chýbajú zóny plášťov.

Substrát nádoru reprezentujú bunky zárodočného centra - centrocyty a centroblasty. Centrocyty sú bunky veľkosti malého lymfocytu alebo mierne väčšie, s nepravidelným, deleným, zloženým tvarom jadra. Jadro obsahuje hrubý chromatín, nukleoly chýbajú, cytoplazmatický okraj je prakticky neurčený. Centroblasty sú väčšie ako centrocyty, jadro je zaoblené, 1-2 nukleoly, zreteľný okraj bazofilnej cytoplazmy. Pomer týchto buniek sa líši.

Nádor má sklon k včasnej generalizácii, len u 1/3 pacientov je detegovaný v štádiu I-II ochorenia. V kostnej dreni počas leukemického procesu sa lymfatická infiltrácia zaznamenáva s vytesnením normálnych hemopoéznych klíčkov. V periférnej krvi je leukocytóza, anémia a / alebo trombocytopénia, absolútna lymfocytóza. Medzi lymfocyty, bunky strednej veľkosti s vysokým pomerom jadro-cytoplazma, nepravidelne tvarované jadro, s hlbokými štrbinami, prevládajú hroty. Cytoplazma obklopuje jadro úzkym lemom svetlomodrej farby.

Imunofenotyp: nádorové bunky exprimujú antigény pan-B-buniek (CD19, CD20, CD22, CD79a) v kombinácii s povrchovými imunoglobulínmi, častejšie IgM, IgG; Po 12 +. Vo väčšine prípadov sa deteguje expresia CD10 a neprítomnosť CD5. CD43 sa zriedka deteguje. Nádorové bunky exprimujú B12 jadrový proteín.

Cytogenetika: klasická anomália je t (14; 18) (q32; q21), čo vedie k hyperaktivácii bc12 a nadprodukcii proteínu bc12 génu - onkoproteínu Bc12, silného inhibítora apoptózy. Zabraňuje zvýšeniu koncentrácie Ca2 + v jadre, čo je nevyhnutné pre degradáciu DNA a indukciu apoptózy. Expresia proteínu bc12 umožňuje diferenciáciu folikulárneho lymfómu a hyperplázie folikulárnej reaktivity lymfatických uzlín. Progresia folikulárneho lymfómu je sprevádzaná transformáciou na agresívny difúzny veľký B-bunkový lymfóm u 25-35% pacientov.

Lymfóm okrajovej zóny sleziny s procesnými lymfocytmi
Má menej ako 1% všetkých lymfoidných nádorov. Priemerný vek pacientov je 70-75 rokov. Charakterizovaný proliferáciou B-lymfocytov nádorov, ktoré sa nachádzajú v zárodočných centrách bielej drene sleziny. Hlavným príznakom je ťažká splenomegália. Nárast periférnych lymfatických uzlín nie je významný alebo chýba. Lézia kostnej drene je fokálna. Histologické vyšetrenie sleziny odhalilo infiltráciu bielej buničiny prvkami nádorových buniek. V 60% prípadov sa deteguje sérový monoklonálny paraproteín typu IgM. Charakterizovaný rýchlym rozvojom leukemizačného procesu. U 50% pacientov sa v periférnej krvi pozorovala mierna anémia, trombocytopénia a leukocytóza, zriedkavo presahujúca 25x109 / l. Absolútna lymfocytóza a neutropénia sa vyskytujú vo vzorci leukocytov. Väčšina buniek je reprezentovaná atypickými lymfocytmi, ktoré sú väčšie ako tie s chronickou lymfocytovou leukémiou, zaoblené jadro, často s depresiami, štiepením, distribúciou chromatínu, nukleolmi sú možné. Cytoplazma je skreslená, stredne bazofilná, má tenké, krátke cytoplazmatické procesy, často lokalizované v jednom z pólov bunky. V cytoplazme môže nastať vakuolizácia.

Cytochémia: reakcia na vínnu rezistentnú kyslú fosfatázu v lymfocytoch krvi a kostnej drene je negatívna alebo slabo pozitívna.

Imunofenotyp: charakterizovaný jasnou expresiou povrchových imunoglobulínov triedy IgM, IgD, sa niekedy určujú intracytoplazmatické imunoglobulíny, expresia B-lymfocytových markerov - CD19, CD20, CD22, CD79a. Na rozdiel od chronickej lymfoblastickej leukémie bunky neexprimujú CD5, CD23, CD43. Cytogenetika: v niektorých prípadoch nádorové bunky obsahujú trizómiu 3, t (11; 18) a iné chromozómové abnormality. Choroba sa vyznačuje benígnym priebehom.

Lymfóm z plášťových buniek
Robí 3-10% všetkých malígnych lymfómov. Nádorový analóg - lymfocytová zóna plášťa lymfatickej uzliny. Priemerný vek pacientov je 60 rokov. Najcharakteristickejšie klinické príznaky: generalizovaná lymfadenopatia, poškodenie pečene, sleziny, kostnej drene. Zapojenie kostnej drene sa vyskytuje u 50-82% pozorovaní. Najčastejšie miesta extranodálnej lokalizácie nádoru sú gastrointestinálny trakt a Waldeyerov hltanový kruh. Väčšina pozorovaní mnohopočetnej lymfómovej polyposy (lézie gastrointestinálneho traktu) sa týka lymfómu z buniek plášťovej zóny. Normálna kresba lymfatických uzlín je vymazaná, difúzny typ lézie je oveľa bežnejší, menej často nodulárna lézia. Rozlišujú sa tri cytologické varianty: od malých buniek so zaobleným jadrom, polymorfných (od veľkých a stredne veľkých buniek s rozdeleným jadrom) a blastov (blastoid), pripomínajúcich lymfoblasty. Leukemická fáza lymfómu z buniek plášťovej zóny je charakterizovaná priemernou veľkosťou nádorových buniek s jadrom nepravidelného tvaru, deleným alebo členitým fuzzy jadrom.

Imunofenotyp: charakterizovaný expresiou antigénov pan-B-buniek (CD19, CD20, CD79a) v kombinácii s povrchovým IgM, často s ko-expresiou IgD. Expresia CD43, CD5 v neprítomnosti CD10 a CD23 je bežná.

Cytogenetika: v 70 až 75% pozorovaní prebieha translokácia t (11; 14) (q13; q32), nadmerná expresia mRNA cyklínového D1. Štrukturálne abnormality sú tiež detegované v chromozómoch 7, 12 a 18.

Difúzny veľký B-bunkový lymfóm
Urobí 30-40% všetkých lymfosarkómov u dospelých, priemerný vek pacientov je 70 rokov. Charakterizovaný agresívnym priebehom. Môže sa vyvinúť ako nezávislé ochorenie alebo ako výsledok transformácie MW bunkových lymfómov. Imunodeficiencia u pacientov zvyšuje riziko vzniku difúzneho veľkého B-bunkového lymfómu. Často zistený nosič Epstein-Barr. Charakteristické je postihnutie lymfoidného tkaniva, ale v 40% prípadov dochádza k extranodálnej lokalizácii (centrálny nervový systém, koža, gastrointestinálny trakt, kosti, semenníky, mäkké tkanivá, atď.). V klasifikácii WHO bolo identifikovaných niekoľko klinických variantov difúzneho veľkého B-bunkového lymfómu: mediastinálny (tymický), intravaskulárny, primárny serózny lymfóm, ALK-pozitívny veľký B-bunkový lymfóm. Non-nádorový analóg - B bunky zárodočného centra (centroblasty) a post germinatívnej zóny (imunoblasty). Pri tomto ochorení sa rozlišovalo niekoľko morfologických variantov: centroblastický, imunoblastický, anaplastický (charakterizovaný prítomnosťou veľkých buniek podobných bunkám Berezovsky-Sternberg). Leukemizácia difúzneho veľkého B-bunkového lymfómu v kostnej dreni a periférnej krvi vedie k infiltrácii blastovými bunkami.

Imunofenotyp: nádorové bunky sú charakterizované expresiou antigénov pan-B buniek (CD19, CD20, CD22, CD79a). Povrchové a / alebo cytoplazmatické imunoglobulíny sa nachádzajú v 50 až 75% prípadov. Sú detegované v bunkách s morfologickými znakmi diferenciácie plazmy. Napriek skutočnosti, že vo väčšine prípadov anaplastického veľkobunkového lymfómu je detegovaná expresia CD30, podobný vzorec môže nastať s neanaplastickým variantom veľkého bunkového lymfómu. Difúzny veľký B-lymfóm v 30-50% prípadov je pozitívny na bc16, bc12. Proliferačná frakcia 10-67 + buniek je vysoká a predstavuje 40 až 90%.

Cytogenetika: najčastejšou je translokácia t (14; 18) kombinovaná s expresiou génu bc12, translokácie t (3; 14), menej často iných.

Burkittov lymfóm
Burkittov lymfóm je agresívny nádor, ktorý tvorí 3-5% všetkých malígnych lymfómov. Najčastejšie sa Burkittov lymfóm zaznamenáva v prvých dvoch desaťročiach života, zriedkavo sa vyskytuje u dospelých. Rozlišuje sa endemický typ (Rovníková Afrika, Nová Guinea), ktorý je spojený s vírusom Epstein-Barrovej, sporadickým typom (Berkittov lymfóm podobný), zaznamenaným po celom svete a Burkittovým lymfómom spojeným s HIV. V Európe, Spojených štátoch a Rusku je sporadický typ lymfómov zriedkavý a u dospelých je 1-2%. U detí dosahuje Burkittov lymfóm 30-50% všetkých prípadov lymfómov. Burkittov lymfóm a Berkittove lymfómy tvoria 40% všetkých lymfómov spojených s HIV. U niektorých pacientov sa ochorenie prejavuje vo forme akútnej lymfoblastickej leukémie (variant B3).

Non-tumorovým analógom sú blastové bunky skorých zárodočných centier (folikulárny B-blast). Najčastejšie má nádor extranodálnu lokalizáciu (orgány gastrointestinálneho traktu, kosti lícnej časti tváre, mediastinum, obličky, mliečnu žľazu, centrálny nervový systém) s difúznym rastovým vzorom. Leukémia nádorového procesu je charakterizovaná infiltráciou kostnej drene a periférnej krvi stredne veľkých monomorfných lymfoidných elementov s intenzívnou bazofíliou a vakuolizáciou cytoplazmy obsahujúcej významné množstvo lipidov. Jadrá obsahujú 2-3 malé nukleoly, veľkosť buniek sa líši. Existuje mnoho makrofágov obsahujúcich bunkové fragmenty - apoptotické telá, ktoré vytvárajú obraz "hviezdnej oblohy". Zriedkavo prevládajú veľké bunky, ktoré sa môžu zamieňať s bunkami B-bunkového lymfómu. Existuje mnoho postáv mitózy. Proliferujúca frakcia CL-67 + buniek je vysoká a pohybuje sa od 80 do 100%.

Imunofenotyp: nádorové bunky exprimujú IgM povrchové imunoglobulíny a antigény pan-B buniek (CD19, CD20, CD22), CD10, Bcb, často CD21 (Epstein-Barr vírusový receptor).

Cytogenetika: charakteristická je translokácia t (8; 14) (q24; q32) s aktiváciou proto-onkogénu c-tus. Môžu byť detegované translokácie t (2; 8) a t (8; 22). Nadmerná expresia génu s tus vedie k disregulácii bunkového rastu a je kľúčovou udalosťou v patogenéze Burkittovho lymfómu.

T-CELL TUMORY Z MATERIÁLU (PERIPHERAL) T-BUNKY
Ide o heterogénnu skupinu nádorov reprezentovanú T-lymfocytmi so zrelým post-atómovým imunologickým fenotypom. Približne 15% malígnych lymfómov má pôvod T-buniek. Je zaznamenané prepojenie týchto chorôb s niektorými geografickými oblasťami. V Japonsku a ďalších ázijských krajinách prevládajú T-bunkové lymfómy spojené s vírusom HTLV-I (ľudský T-lymfotropný vírus typu 1).

Prolymphocytická leukémia T-buniek
Ojedinelé ochorenie zaznamenané vo veku nad 70 rokov má agresívny priebeh. V klinickom obraze sa pozorovala generalizovaná lymfadenopatia, kožné lézie vo forme erytematóznych, papulárnych erupcií a hepatosplenomegálie. V kostnej dreni je pozorovaná difúzna lymfatická infiltrácia s prevahou prolymphocytov. V periférnej krvi - anémia, hyperleukocytóza so zvýšeným počtom pro-lymfocytov - bunky strednej veľkosti, okrúhle, oválne alebo nepravidelne tvarované jadro, 1 až 2 jadrá a rôzne stupne bazofílie a cytoplazmy. Niekedy sú bunky malé a jadrá sú nerozoznateľné v jadre (variant malých buniek). V niektorých prípadoch má T-bunkový variant prolymphocytickej leukémie polymorfizmus jadier pro-lymfocytov (spletitý, skrútený, rozštiepený, mozgový).

Imunofenotyp: nádorové bunky exprimujú CD2 + CD3 + CD5 + CD7 + CD4 + CD8 - / +.

Cytogenetika: anomálie chromozómu 14 sa pozorujú pri T-pro-lymfocytovej leukémii, translokácii t (14; 14). Priemerná dĺžka života pacientov je približne 7 mesiacov.

T-bunková leukémia z veľkých granulovaných lymfocytov
Ochorenie je charakterizované predĺženou lymfocytózou (> 6 mesiacov) bez jasne stanovenej príčiny v dôsledku veľkých granulovaných lymfocytov. T-bunková leukémia z veľkých granulovaných lymfocytov predstavuje 2-3% všetkých pozorovaní chronickej lymfoblastickej leukémie. Vyznačuje sa benígnym procesom. Klinický obraz ochorenia je charakterizovaný opakovanými bakteriálnymi infekciami, symptómami reumatoidnej artritídy, zvýšením veľkosti sleziny, polyklonálnou hypergamaglobulinémiou, cytopéniou (neutropéniou, anémiou), absolútnou lymfocytózou. Veľké granulované lymfocyty majú priemer 12-15 mikrónov, jadro je okrúhle alebo mierne oválne, je trochu excentrické, kondenzovaný chromatín, jadrá nie sú vizualizované. Cytoplazma je široká, ľahká alebo mierne bazofilná, s jemnými alebo hustými azurofilnými granulami rôznych veľkostí a množstiev. Imunofenotyp: v 80% prípadov ide o CD3 +, CD4-, CD8CRCR.

Zriedkavé možnosti:
• CD3 +, TCRaP +, CD4 +, CD8-; CD3 +, TCRap +, CD4 CD8 +;
• expresia CD3 +, TCRy5 CD4 a CD8 t
• expresia CDllb, CD56, CD57 sa značne líši.

Agresívna NK bunková leukémia
Leukémia z prírodných T-vrahov je charakterizovaná klonálnou proliferáciou NK buniek, agresívnym klinickým priebehom. Choroba je zaznamenávaná častejšie v ázijských krajinách u mladých ľudí. Horúčka, hepatosplenomegália, gastrointestinálne lézie, lymfadenopatia. Ochorenie môže byť komplikované koagulopatiou, hemofagocytárnym syndrómom, viacnásobným zlyhaním orgánov. V patogenéze leukémie z prirodzených T-vrahov hrá úlohu vírus Epstein-Barrovej. V kostnej dreni dochádza k masívnej infiltrácii nádorových NK buniek, ktoré majú morfológiu veľkých granulovaných lymfocytov. Reaktívne histiocyty sa môžu vyskytnúť s fenoménom hemofagocytózy. V periférnej krvi - anémia, leukocytóza s absolútnou lymfocytózou v dôsledku veľkých granulovaných lymfocytov.

Imunofenotyp: nádorové bunky exprimujú CD2 + CD16 + CD56 bez CD3.

Mykózna mykóza / Sesari syndróm (primárny kožný lymfóm T-buniek)
Tvorí 2-3% všetkých malígnych lymfómov. Non-nádorový analóg - periférne epidermotropné T-lymfocyty. Choroba sa vyvíja pomaly. Charakterizované kožnými léziami vo forme papúl, erytému, ktoré postupne ulcerujú a sú sprevádzané svrbením. Alopecia sa vyvíja v dôsledku zapojenia pokožky hlavy do procesu. Ďalším prejavom ochorenia je erytrodermia s intenzívnym svrbením a neznášanlivosťou nachladnutia. Progresia mykózy mykózy je sprevádzaná lymfadenopatiou, poškodením pečene, pľúc, centrálneho nervového systému.

Sesari syndróm je považovaný za leukemický variant ochorenia, ktorý je charakterizovaný lymfadenopatiou, erytrodermiou a prítomnosťou nádorových T-buniek v kostnej dreni a periférnej krvi. V kostnej dreni a periférnej krvi sa nachádzajú atypické lymfocyty s jadrom podobným mozgu, medzi ktorými sú veľké bunky (klasické bunky Cesari) a malé. Jadrá zaberajú veľkú časť bunky, sú zvyčajne okrúhle alebo oválne, s cerebrálnou, konvolutnou chromatínovou štruktúrou, častejšie bez jadier. Basofilná cytoplazma, umiestnená okolo jadra vo forme okraja, neobsahuje žiadne granule. Malé bunky sú často detegované veľké, majú veľkosť malých lymfocytov, robustnú chromatínovú štruktúru (ktorá zodpovedá jej mozgovej štruktúre elektrónovou mikroskopiou) a úzky okraj cytoplazmy. Stupeň infiltrácie kostnej drene bunkami Sesari sa značne líši.

Imunofenotyp: nádorové bunky majú fenotyp zrelých T lymfocytov (CD2, CD3, CD5, CD4). Sú opísané pozorovania Sesariho syndrómu so zníženou expresiou CD2, CD3. Neexprimoval CD8, CD7, CD30.

Lymfoproliferatívne nádory

Lymfoproliferatívna skupina zahŕňa nádory lymfatického systému pochádzajúce z B- a T-lymfocytov: akútna lymfoblastická leukémia, všetky formy chronickej lymfocytovej leukémie, vrátane vlasatobunkovej leukémie, ktorá je zvyčajne opísaná ako nezávislá nozologická jednotka; lymfo-proliferatívne procesy by mali tiež zahŕňať extra-cerebrálne lymfocytové neoplazmy - lymfocytómy a lymfosarkómy a lymfocytové a plazmacytické sekréty vylučujúce imunoglobulíny - paraproteinemickú hemoblastózu; ako aj lymfocytové kožné nádory - Sesariho choroba, mykóza húb a kožné lézie B-buniek.

Chronická lymfocytová leukémia je benígny nádor, jej substrátom sú hlavne morfologicky zrelé lymfocyty. Ochorenie sa prejavuje lymfatickou leukocytózou, difúznym lymfocytovým prerastaním v kostnej dreni, zväčšenými lymfatickými uzlinami, slezinou a pečeňou.

Hlavné vonkajšie príznaky chronickej lymfocytovej leukémie - lymfatických leukocytóz a opuchnutých lymfatických uzlín a neskôr sleziny a pečene - sú spôsobené rastom lymfocytov.

Pretože v nádorových procesoch pri chronickej lymfocytovej leukémii sa v rôznych prípadoch podieľajú rôzne klony lymfocytov, striktne povedané, nosologická forma „chronickej lymfatickej leukémie“ by mala pozostávať z množstva chorôb, hoci majú niekoľko spoločných znakov. Už bunková analýza chronickej lymfocytovej leukémie odhaľuje rôzne bunkové varianty: prevahu úzkej plazmy, alebo naopak, široké plazmatické formy, bunky s jadrom mladším alebo hrubším pycnotickým, s cytoplazmou, ktorá sa označuje ako bazofilná alebo takmer bezfarebná.

Klony lymfocytov s aberantnými chromozómovými súbormi boli získané v T-formách s použitím účinku PHA ako mitogénu na lymfocytoch. Pri B-lymfocytovej leukémii bol na vyvolanie delenia lymfocytov potrebný účinok polyvalentných mitogénov: vírus Epstein-Barr, lipopolysacharid z E. coli. Karyologické údaje dokazujú nielen klonálnosť, ale aj mutačnú povahu chronickej lymfocytovej leukémie a vznik subklonov, ako sa proces vyvíja, čo možno v niektorých prípadoch posudzovať podľa vývoja chromozomálnych zmien.

Je dokázané, že väčšina leukemických B-lymfocytov s chronickou lymfocytovou leukémiou obsahuje monoklonálny cytoplazmatický imunoglobulín, alebo skôr ťažký reťazec imunoglobulínu. Ukázalo sa, že monoklonálny cytoplazmatický imunoglobulín je ľahší ako povrch. Detekcia cytoplazmatického imunoglobulínu v B-lymfocytoch chronickej lymfocytovej leukémie potvrdzuje predpoklad, že tieto lymfocyty sú bunkami jednej zo skorých štádií diferenciácie B-lymfocytov, a na ich povrchu vytvára malé množstvo imunoglobulínov.

Cytopénia pri chronickej lymfocytovej leukémii môže mať inú povahu. Hoci chronická lymfocytová leukémia často pochádza z bunky - prekurzora B-lymfocytov, môže zvýšiť obsah T-supresorov v krvi a slezine. Zvýšený obsah týchto buniek, nerádorovej povahy, môže viesť k potlačeniu bunkovej proliferácie - prekurzoru hematopoézy, najmä PFU-E, prekurzorových buniek granulocytov a makrofágov - CFU-GM a možno aj spoločnej bunky - predchodcu myelopoézy.

Ďalšia genéza cytopénie pri chronickej lymfocytovej leukémii je autoimunitná, spojená s tvorbou protilátok proti hematopoetickým bunkám, dozretým bunkám kostnej drene alebo zrelým prvkom krvi a kostnej drene. Autoimunitná povaha deštrukcie erytrocytov pri chronickej lymfocytovej leukémii je dokázaná pozitívnym priamym testom Coombs a samotnou deštrukciou retikulocytózou v krvi, zvýšeným obsahom erytrocyryocytov v kostnej dreni, znížením životnosti erytrocytov, bilirubinémiou. Ak anémia nie je sprevádzaná retikulocytózou a obsah erytrocyryocytov v kostnej dreni je zvýšený a existuje nepriama bilirubinémia, možno predpokladať lýzu erytro-karyocytov v kostnej dreni. Imunitná povaha anémie sa v týchto prípadoch dokázala pozitívnym zhlukom hemaglutinácie.

Okrem toho, cytolytický proces môže byť spôsobený skutočnými leukemickými bunkami, ak funkčne majú killer vlastnosti.

Po mnoho rokov sa môže vyskytnúť iba lymfocytóza - 40–50%, hoci celkový počet leukocytov sa pohybuje okolo hornej hranice normálu. Lymfatické uzliny môžu mať normálnu veľkosť, ale zvyšujú sa s rôznymi infekciami a po odstránení zápalového procesu sa zmenšujú na svoju pôvodnú veľkosť.

Lymfatické uzliny sa postupne zvyšujú, väčšinou primárne na krku, v podpazuší, potom sa proces šíri do mediastína, brušnej dutiny, oblasti slabín. Pre všetky leukemické nešpecifické javy sú bežné: únava, slabosť, potenie. Vo väčšine prípadov sa vo väčšine prípadov nevyvíja anémia a trombocytopénia.

Lymfocytóza v krvi sa postupne zvyšuje; 80 - 90% lymfocytov sa zvyčajne pozoruje s takmer úplnou náhradou kostnej drene lymfocytmi. Šírenie lymfatického tkaniva v kostnej dreni môže roky inhibovať produkciu normálnych buniek. Aj keď sa vysoký počet leukocytov dosiahne v krvi, 100 000 v 1 µl alebo viac, často nie je anémia, počet krvných doštičiek je normálny alebo mierne znížený.

Štúdie kostnej drene ukazujú zvýšenie obsahu lymfocytov v myelograme - zvyčajne viac ako 30%, a tiež sú zaznamenané charakteristické rasty lymfoidných buniek, zvyčajne difúzne.

Štruktúra lymfocytov pri chronickej lymfocytovej leukémii nemá stabilné a typické znaky. Môže sa meniť v priebehu ochorenia pod vplyvom vírusových infekcií. Na rozdiel od iných leukémií, prevaha buniek s rovnakým názvom v krvi (lymfocyty v tomto prípade) neznamená prevalenciu leukemických buniek, pretože B-lymfocyty leukemického klonu a zvýšený počet polyklonálnych T-lymfocytov sú často súčasne v obehu. V krvi je väčšina buniek zrelými lymfocytmi, ktoré sa nelíšia od normálnych. Spolu s týmito bunkami môžu existovať lymfocytové elementy s homogénnejším jadrom, ktoré ešte nemajú hrubú chromatickosť chromatínu zrelého lymfocytu, so širokým okrajom cytoplazmy, ktorá niekedy, ako pri infekčnej mononukleóze, má perinukleárne zúčtovanie. Jadrá buniek môžu mať zvláštny zákrut alebo slučky; existujú aj jadrá v tvare fazule; Cytoplazma môže byť s rozbitými kontúrami, niekedy s prvkami "chlpatosti", ale bez histochemických vlastností vlasatobunkovej leukémie.

Charakteristickým znakom chronickej lymfocytovej leukémie je chátrajúce jadro lymfocytov - tieň Gumnrechtu. Ich počet nie je ukazovateľom závažnosti procesu.

Pri nástupe ochorenia sa vo vzorci leukocytov zvyčajne nenachádzajú žiadne prolymfocyty a lymfocyty.

Na tomto základe je izolovaná pro-lymfocytová forma chronickej lymfocytovej leukémie. Niekedy sa môže takáto leukémia vyskytnúť pri vylučovaní monoklonálneho imunoglobulínu.

Ako choroba postupuje, v krvi sa začínajú vyskytovať jednotlivé prolymphocyty a lymfoblasty. Ich veľký počet sa vyskytuje len v terminálnom štádiu ochorenia.

Fázy chronickej lymfocytovej leukémie. V počiatočnom štádiu procesu dochádza k miernemu nárastu v niekoľkých lymfatických uzlinách jednej alebo dvoch skupín, leukocytóza nepresahuje 30? 10 3 - 50? 10 3 v 1 μl, a čo je najdôležitejšie, po celé mesiace sa nezistila žiadna tendencia k jeho výraznému zvýšeniu. V tomto štádiu zostávajú pacienti pod dohľadom hematológa a cytostatická liečba sa nevykonáva. V pokročilom štádiu sa vyznačuje zvýšenou leukocytózou, progresívnym alebo generalizovaným zväčšením lymfatických uzlín, výskytom rekurentných infekcií, autoimunitnými cytopéniami. Táto fáza vyžaduje aktívnu terapiu. Terminálny stav zahŕňa prípady malígnej transformácie chronickej lymfocytovej leukémie.

Diagnóza chronickej lymfocytovej leukémie nie je zložitá. Kritériá sú nasledovné: absolútna lymfocytóza v krvi, viac ako 30% lymfocytov v punkcii kostnej drene s difúznou lymfatickou hyperpláziou v trefíne kostnej drene. Zväčšené lymfatické uzliny a slezina sú voliteľným znakom chronickej lymfocytovej leukémie, ale keď sú tieto orgány zapojené do procesu, pozoruje sa difúzna proliferácia lymfocytov. Pomocnou diagnostickou funkciou proliferácie lymfatického nádoru je tieň Humprecht v krvnom nátere.

Chronická lymfocytová leukémia sa musí odlišovať od iného procesu zrelého bunkového lymfocytového tumoru - lymfocytómu. Od lymfocytómu sa odlišuje preferenčnou lokalizáciou lymfatickej proliferácie v kostnej dreni, jej difúznym charakterom v tomto orgáne, ako je to v iných procesoch, potvrdených histologickým vyšetrením.

Všetky 3 bežne študované imunoglobulíny (A, G a M) alebo niektoré z nich môžu byť redukované. Pri vylučovaní lymfoproliferatívnych procesov spolu so zvýšením monoklonálneho imunoglobulínu sa hladina normálnych imunoglobulínov zvyčajne znižuje. V pochybných diagnostických situáciách, s nízkou lymfocytózou, môže pokles hladiny normálnych imunoglobulínov slúžiť ako argument v prospech lymfoproliferatívneho procesu. Typický obraz je však možný na normálnej úrovni a-globulínov a imunoglobulínov v sére. Hypogamaglobulinémia nie je spojená s trvaním ochorenia a závažnosťou lymfocytózy. Môže to byť v dôsledku porušenia interakcie T- a B-lymfocytov, zvýšeného obsahu T-supresorov, neschopnosti leukemických B-lymfocytov reagovať na lymfokíny produkované normálnymi T-lymfocytmi.

Precitlivenosť na infekciu u pacientov s chronickou lymfocytovou leukémiou je jedným z najdôležitejších faktorov vedúcich k smrti. Dôvody pre takúto citlivosť nie sú úplne jasné a zrejme niekoľko z nich. Podľa E.G. Bragina, sklon k infekčným komplikáciám nie je vždy paralelný s hypogamaglobulinémiou, môže byť na normálnej úrovni a-globulínov v sére. Časté infekčné komplikácie nie sú vždy paralelné s rastom leukocytózy.

Frekvencia pneumónie, najmä pri chronickej lymfocytovej leukémii, je podporovaná lymfatickou infiltráciou samotného pľúcneho tkaniva, zvýšením lymfatických folikulov bronchiálneho stromu, čo vedie ku kolapsu celej alebo časti pľúc, zhoršenej pľúcnej ventilácii a odvodňovacej funkcii priedušiek. Typicky, s priebehom ochorenia, tieto javy rastú. Častými komplikáciami sú zápalové procesy vo vlákne spôsobené stafylokokom alebo gramnegatívnymi baktériami.

Zvýšená náchylnosť k infekcii, ktorá je definovaná termínom „infekčnosť“ v počiatočnom štádiu procesu, je evidentne spojená s defektmi imunitnej reakcie, zhoršenou interakciou T a B lymfocytov. Nedostatočný priebeh liečby antibiotikami môže prispieť k recidíve a predĺženému priebehu infekcií. V špecializovaných hematologických a onkologických nemocniciach, kde sa hromadia pacienti s výraznou imunodepresiou a objavujú sa nové patogénne kmene patogénov, sa často objavujú zvláštne „epidémie“.

Väčšina pacientov trpí herpes zoster (herpes zoster). Môže byť typická aj generalizovaná, čo spôsobuje úplnú kožnú léziu, zatiaľ čo lokálna segmentová erupcia bublín sa rýchlo stáva konfluentná. Herpetické erupcie môžu tiež chytiť sliznice tráviaceho traktu a priedušiek. Rovnaká lézia sa vyskytuje v herpes simplex (kuracie kiahne).

U pacientov s chronickou lymfocytovou leukémiou sa často vyvinie silná infiltrácia v mieste uštipnutia komármi; s viacerými uštipnutiami je možná silná intoxikácia.

Imunokomplexové komplikácie chronickej lymfocytovej leukémie a iných lymfoproliferatívnych ochorení sú zriedkavé. Môžu byť exprimované Schönleinovým-Genohovým syndrómom, polyneuritídou.

Pri chronickej lymfocytovej leukémii často infiltrácia VIII párov lebečných nervov s oslabením sluchu, pocit "preťaženia", tinnitus. Podobne ako u iných leukémií sa môže vyvinúť neuroleukémia; spravidla ide o terminálne zhoršenie, keď sú meningy infiltrované mladými lymfoidnými bunkami. Klinický obraz neuroleukémie sa nelíši od klinického obrazu akútnej leukémie; V meningoch sa podarilo tento proces eliminovať intralyumbálnym podávaním cytozaru metotrexátom. Súčasne s infiltráciou meningov sa môže vyskytnúť infiltrácia mozgovej substancie, pri ktorej je potrebné ožarovanie. Radikulárny syndróm, spôsobený lymfatickou infiltráciou koreňov, sa zvyčajne vyskytuje v terminálnom štádiu ochorenia.

Jedným z najzávažnejších prejavov chronickej lymfocytovej leukémie je exsudatívna pleuróza. Jeho povaha môže byť odlišná: para- alebo metapneumonická pleuróza s banálnou infekciou, tuberkulózna pleuróza, lymfatická infiltrácia pohrudnice, kompresia alebo ruptúra ​​hrudného lymfatického kanála. Pri pleuróze infekčného pôvodu v exsudáte, spolu s lymfocytmi, existuje mnoho neutrofilov. Keď je infiltrácia pleury, kompresia a ruptúra ​​lymfatického kanálika vylucovaná lymfatická, ale ak tekutina pochádza z potrubia, potom bude obsahovať veľké množstvo tuku (tekutina chyta).

Aktívna liečba by mala byť včasná, pretože nútené opakované odstránenie pleurálneho exsudátu skôr vedie k vyčerpaniu, hypoalbuminemickému edému. Pri prasknutí hrudného kanála je znázornená operačná obnova jeho integrity.

Pacienti umierajú najmä v dôsledku závažných infekčných komplikácií, zvyšujúceho sa vyčerpania, krvácania, anémie, rastu sarkómu.

Pri chronickej lymfocytovej leukémii spravidla neexistuje dlhodobá kvalitatívna zmena v správaní sa nádorových buniek. Známky progresie s uvoľňovaním abnormálnych buniek mimo kontroly cytotoxických liekov nemusia byť v priebehu ochorenia.

Ak sa však proces dostane do terminálneho štádia, potom má rovnaké príznaky ako u iných leukémií (inhibícia normálnych hemopoéznych klíčkov, úplné nahradenie kostnej drene blastovými bunkami).

Prechod chronickej lymfocytovej leukémie do terminálneho štádia je často sprevádzaný rastom sarkómu v lymfatickej uzline ako pri výbuchovej kríze. Takéto lymfatické uzliny začínajú rýchlo rásť, získavajú hustotu kameniva, infiltrujú a stláčajú priľahlé tkanivá, čo spôsobuje edém a bolesť, ktoré nie sú charakteristické pre rozvinuté štádium chronickej lymfocytovej leukémie. Rast sarkómu v lymfatických uzlinách je často sprevádzaný horúčkou. Niekedy sa tieto uzly nachádzajú v podkožnom tkanive tváre, trupu, končatín, pod sliznicou v ústach, nose a cievy, ktoré sa v nich rozširujú, dávajú im vzhľad krvácania; iba hustota a výčnelok takéhoto "krvácania" označuje jeho povahu.

V koncovom štádiu, ktorého začiatok je niekedy nemožné stanoviť, dekódovanie náhleho zvýšenia teploty predstavuje veľké ťažkosti. Môže to byť spôsobené procesom transformácie sarkómu; potom sa má použiť dostatočne silná cytostatická liečba. Pri rovnakej pravdepodobnosti môže dlhodobá chronická lymfocytová leukémia spôsobiť infekciu, najmä tuberkulózu (tuberkulózna infiltrácia pľúc počas granulocytopénie nie je vždy rádiologicky detekovaná). V týchto situáciách určenie príčiny zvýšenia teploty trvá dlho a vyžaduje dôsledné používanie bakteriostatických liekov.

Jedným z prejavov terminálneho štádia ochorenia môže byť závažné zlyhanie obličiek v dôsledku infiltrácie parenchýmu orgánu s nádorovými bunkami. Náhle zastavenie močenia by malo vždy viesť lekára k takémuto predpokladu. Ak sú vylúčené všetky ostatné príčiny poškodenia obličiek, má sa vykonať ožarovanie obličiek, ktoré rýchlo eliminuje poškodenie močom.

Až donedávna nebola pozorovaná regenerácia lymfocytovej leukémie. V niektorých prípadoch nám komplexná chemoterapia umožnila získať dlhoročné zlepšenie. Priemerná dĺžka života pacientov sa líši vo veľmi širokom rozsahu - od niekoľkých mesiacov do 2-3 desaťročí.

Formy chronickej lymfocytovej leukémie

Klasifikácia chronickej lymfocytovej leukémie je založená na morfologických a klinických príznakoch, vrátane odpovede na liečbu.

Rozlišujú sa tieto formy:

2) progresívne (klasické);

4) splenomegalikum (zväčšenie sleziny);

6) chronická lymfocytová leukémia, komplikovaná cytolýzou;

8) chronická lymfocytová leukémia s paraproteinémiou;

9) leukémia chlpatých buniek;

Benígna forma chronickej lymfocytovej leukémie spôsobuje veľmi pomalé, zreteľné zvýšenie iba v priebehu rokov, ale nie mesiacov, krvnej lymfocytózy paralelne so zvýšením počtu leukocytov. V prvých štádiách sa lymfatické uzliny buď nezväčšia, alebo sa krčka maternice mierne zväčší. Keď je infekcia vysoká 2-3? 10 4 (20-30 tisíc) v 1 μl lymfatickej leukocytózy, miznúc spolu s infekčnou komplikáciou. Veľmi pomalý nárast lymfocytózy, až kým sa nezaznamená zvýšenie lymfatických uzlín, môže trvať roky a desaťročia. Po celú dobu, pacienti sú pod lekárskym vyšetrením, sú plne schopní pracovať, sú len zakázané k zvýšenému slnečnému žiareniu. Krvné testy s počtom krvných doštičiek a retikulocytmi sa počítajú každých 1-3 mesiace. V opísanej forme až do okamihu, keď môže zhoršenie stavu vyžadovať liečbu, v mnohých prípadoch neurobia diagnostickú punkciu hrudníka, histologické vyšetrenie lymfatickej uzliny. Tieto štúdie významne poškodzujú psychiku pacienta, ktorý často nepotrebuje cytostatiká až do konca dní.

Progresívna (klasická) forma chronickej lymfocytovej leukémie začína rovnako ako benígna, ale počet leukocytov sa zvyšuje z mesiaca na mesiac, rovnako ako veľkosť lymfatických uzlín. Konzistencia uzlín môže byť hustá, mäkká alebo mierne elastická.

Cytostatická liečba u týchto pacientov sa zvyčajne predpisuje s výrazným zvýšením všetkých prejavov ochorenia, v prvom rade leukocytózy a veľkosti lymfatických uzlín.

Nádorová forma chronickej lymfocytovej leukémie. Charakterom tejto formy, ktorá určovala jej názov, je významné zvýšenie a hustá konzistencia lymfatických uzlín s nízkou leukocytózou. Mandle sú zväčšené, často sú blízko pri sebe. Zväčšenie sleziny je zvyčajne mierne, ale môže byť tiež významné, často vyčnieva niekoľko centimetrov od spodného okraja.

Vo vzorci leukocytov je zachované dostatočné percento neutrofilov - 20% alebo viac. V kostnej dreni, zvyčajne nie viac ako 20-40% lymfocytov, aj keď je úplná porážka.

Napriek významnej lymfatickej hyperplázii je intoxikácia dlhodobo slabo vyjadrená, na rozdiel od generalizovaného lymfosarkómu, s ktorým je táto forma chronickej lymfocytovej leukémie často zmätená.

Forma chronickej lymfoidnej leukemickej lymfadénie kostnej drene. Rýchlo progresívna pancytopénia, úplná alebo čiastočná náhrada kostnej drene difúzne rastúcimi zrelými lymfocytmi. Lymfatické uzliny nie sú zväčšené, slezina, s veľmi málo výnimkami, tiež nie je zväčšená, pečeň má normálnu veľkosť. Homogénnosť štruktúry jadrového chromatínu sa niekedy pozoruje morfologicky, niekedy je to pyknotický, menej často existujú štrukturálne prvky, ktoré sa na diaľku podobajú výbuchu; cytoplazma s výraznou bazofíliou, úzka, často odlomená. Predtým táto forma rýchlo viedla pacientov k smrti, zriedkavo viac ako 2 roky (14 - 26 mesiacov).

Úvod do terapie tejto formy ochorenia, schéma VAMP, ako aj jej ďalšia modernizácia, nám umožnili dosiahnuť zlepšenie a výrazne predĺžiť život pacientov.

Chronická lymfocytová leukémia, komplikovaná cytolýzou, nie je nezávislá forma. Možno, že ako významný nárast lymfatických uzlín a neprítomnosť lymfadenopatie, môže byť veľmi vysoká lymfatická leukocytóza, alebo ochorenie prebieha v nádorovom subleukemickom variante. Deštrukcia červených krviniek je spôsobená retikulocytózou, zvýšenými hladinami bilirubínu a percentom červených krviniek v kostnej dreni a imunitná forma je spôsobená pozitívnym priamym Coombsovým testom. Zvýšené rozpustenie krvných doštičiek je určené trombocytopéniou, vysokou alebo normálnou megakaryocytózou v kostnej dreni.

Je oveľa ťažšie určiť zvýšené rozpúšťanie granulocytov, pretože obsah ich prekurzorov v kostnej dreni na pozadí úplnej lymfatickej proliferácie nie je možné určiť. Zvýšená dezintegrácia granulocytov môže byť posudzovaná s určitou pravdepodobnosťou ich náhlym vymiznutím z periférnej krvi.

V niektorých prípadoch je chronická lymfocytová leukémia, ktorá sa vyskytuje pri cytolýze, sprevádzaná výrazným zvýšením teploty. Čiastočné vymiznutie akéhokoľvek zárodku v kostnej dreni naznačuje intraosseo-cerebrálnu cytolýzu.

Prolymphocytická forma chronickej lymfocytovej leukémie, ako je opísaná v literatúre (Volkova M. A.; Taylor a kol.), Sa vyznačuje predovšetkým morfológiou lymfocytov, ktoré majú v rozteroch (krv a kostná dreň) veľký číry nukleolus, kondenzáciu chromatínu v jadre ako je ukázané elektrónovou mikroskopiou, vyjadrené stredne a hlavne na periférii. V histologických vzorkách lymfatických uzlín a sleziny v tejto forme leukémie obsahujú lymfocyty aj nukleoly. Tieto bunky nemajú žiadne cytochemické vlastnosti. Imunologická charakteristika odhaľuje B, potom T-bunkovú povahu lymfocytovej leukémie, často prvú. Na rozdiel od B-lymfocytov typickej chronickej lymfocytovej leukémie v tejto forme sa na povrchu leukemických lymfocytov vyskytuje množstvo imunoglobulínov, častejšie M- alebo D-typu.

Klinickými znakmi tejto formy sú rýchly vývoj, výrazné zvýšenie sleziny a mierne zvýšenie periférnych lymfatických uzlín.

Chronická lymfocytová leukémia, ktorá sa vyskytuje pri paraproteinémii, je charakterizovaná obvyklým klinickým obrazom jednej z vyššie uvedených foriem procesu, ale je sprevádzaná monoklonálnou M- alebo G-gamapatiou.

Vlasová bunková forma. Názov formy vychádza zo štrukturálnych charakteristík lymfocytov, ktoré ju reprezentujú. Tieto bunky majú „mladistvé“ jadro: homogénne, niekedy pripomínajúce štrukturálne jadro blastov, niekedy nukleové zvyšky, často s nepravidelnými tvarmi a fuzzy kontúrami. Cytoplazma buniek je rôznorodá: môže byť široká a môže mať okraje, môže byť rozbitá, nie obklopujúca bunku pozdĺž celého obvodu, môže mať výhonky pripomínajúce chlpy alebo klky. V niektorých prípadoch je cytoplazma lymfocytov s touto formou chronickej lymfocytovej leukémie bazofilná, často sivasto-modrá. V cytoplazme nie je žiadna granularita. Charakteristiky štruktúry lymfocytov, ktoré nútia podozriť z chlpatej bunkovej formy chronickej lymfocytovej leukémie, sú viditeľné vo svetelnom mikroskope, ale podrobnejšie vo fázovom kontrastnom mikroskope a elektrónovej mikroskopii.

Diagnostický test potvrdzujúci diagnózu leukémie vlasatých buniek je cytochemická charakterizácia leukemických buniek.

Je známe, že lymfocyty s touto formou leukémie majú určitú schopnosť absorbovať latexové častice. Tieto vlastnosti buniek vlasatobunkovej leukémie robia jasnú dlhodobú pochybnosť o ich lymfatickej povahe.

Imunologické metódy ukázali, že vo väčšine prípadov ide o B-bunkovú formu chronickej lymfocytovej leukémie, aj keď sú opísané prípady vlasatobunkovej leukémie T-lymfocytovej povahy. Pôvodné normálne lymfocyty, z ktorých vznikla chlpatá bunková leukémia, ešte nie sú známe.

Klinický obraz leukémie vlasatých buniek je typický: stredne ťažká až ťažká cytopénia, zväčšenie sleziny, normálne veľkosti periférnych lymfatických uzlín.

V trefíne kostnej drene je možné pozorovať intersticiálny rast leukemických buniek, spravidla sa netvoria proliferatívne a úplne nenahradzujú hematopoetické tkanivo a tuk. Histológia sleziny indikuje difúzny rast leukemických lymfocytov v červenej aj bielej buničine, pričom sa odstráni štruktúra tohto orgánu.

Priebeh vlasatobunkovej leukémie je odlišný. On, rovnako ako iné formy chronickej lymfocytovej leukémie, nemusí roky po sebe detekovať známky progresie. Pozoruje sa granulocytopénia, ktorá niekedy vedie k smrteľným infekčným komplikáciám a trombocytopénia s hemoragickým syndrómom.

T-tvar. Chronická lymfocytová leukémia, reprezentovaná T-lymfocytmi, sa vyskytuje približne v 5% prípadov. Leukemická infiltrácia v tejto forme leukémie na rozdiel od Cesariho choroby zvyčajne postihuje hlboké vrstvy dermis a dermálneho tkaniva. Choroba začína u ľudí starších ako 25 rokov.

Krvný obraz zahŕňa leukocytózu rôznej závažnosti, neutropéniu a anémiu. Leukemické lymfocyty majú veľké okrúhle, polymorfné škaredé jadrá v tvare fazule, hrubé, často skrútené, chromatín, v cytoplazme môžu byť pozorované azurofilné granule väčšie ako obvyklé granuly lymfocytov. Veľkosť bunky je iná.

Cytochemicky sa v týchto bunkách môže detegovať vysoká aktivita kyslej fosfatázy (lyzozomálnej povahy), N-naftylacetát esterázy, ktorá sa nachádza v cytoplazme lokálne. Imunologicky, lymfocyty, ktoré tvoria substrát danej formy leukémie, ako ukázali štúdie markerov ich povrchu s monoklonálnymi protilátkami, môžu byť T-pomocníkmi v niektorých prípadoch, T-supresory v iných, a pomocníci a supresory v tretej.

Spolu s touto rýchlo sa rozvíjajúcou formou leukémie T-buniek bola opísaná priaznivá forma s veľkými granulovanými T-lymfocytmi.

Liečba (všeobecné zásady) t

Indikácie na liečenie chronickej lymfocytovej leukémie sú zhoršenie všeobecného stavu, výskyt cytopénie, rýchly nárast lymfatických uzlín, sleziny, pečene, výskyt leukemickej infiltrácie nervových kmeňov a nehemoglobulí, čo vedie k syndrómu bolesti alebo zhoršenej funkcii; stabilný nárast hladiny leukocytov. S primárnou rezistenciou na chlórbutín nie je opätovne určený. Dávka hlorbutínu na udržiavaciu liečbu je 10-15 mg 1-2 krát týždenne.

Cyklofosfamid sa predpisuje pre chronickú lymfocytovú leukémiu rezistentnú na chlórbutín, ako aj zvýšenie leukocytózy, významný nárast lymfatických uzlín alebo sleziny a tendenciu k trombocytopénii. Dávka cyklofosfamidu je 2 mg / kg na deň. Prerušovaná liečba veľkými dávkami môže byť účinná - 600 mg / m2 1 krát týždenne. Účinok cyklofosfamidu je nestabilný, liek potláča imunogenézu, preto by sa nemal dlho používať.

Steroidné hormóny v liečbe chronickej lymfocytovej leukémie zaujímajú osobitné miesto: vedú k rýchlemu poklesu lymfatických uzlín, odstráneniu intoxikácie, normalizácii teploty a zlepšeniu zdravia, ale nie je nič nebezpečnejšie ako predpisovanie prednizónu na liečbu týchto pacientov.

Izolovaná terapia prednizónom alebo jeho adherencia ako trvalého liečiva na inú intermitentnú cytostatickú liečbu alebo leukaferézu je smrteľná, veľmi časté a závažné infekčné komplikácie na jednej strane a veľmi neefektívne v onkologických podmienkach na strane druhej. Zníženie lymfatických uzlín je sprevádzané zvýšením leukocytózy, normalizáciou teploty a vymiznutím iných príznakov intoxikácie sa pozoruje len pri konštantnom používaní prednizolónu, ktoré sa obnovia s ešte väčšou silou bezprostredne po jeho zrušení.

V dôsledku abstinenčného syndrómu, ktorý je príznačný pre lymfoproliferatívne zrelé bunkové nádory, aj po použití cytostatických programov, ktoré zahŕňajú prednizón (СОР, VAMP), sa musí začať znižovať svoju dávku až do konca programovej liečby a pokračovať v používaní programu, znížiť dávku niekoľko dní po ukončení programu.

Pri chronickej lymfocytovej leukémii je jednou z účinných terapií radiačná terapia. So zvýšením periférnych lymfatických uzlín brušnej dutiny v podmienkach cytopénie alebo s vysokou hladinou leukocytov a trombocytopéniou, významnou veľkosťou sleziny, infiltráciou leukémie v oblasti nervových kmeňov alebo deštruktívnym procesom v kostnom tkanive je potrebná lokálna radiačná terapia.

Pri lokálnom ožiarení je jedna dávka 1,5–2 Gy. Celková dávka pre zaostrenie je určená miestom jej lokalizácie. Slezina sa spravidla ožaruje v celkovej dávke 6–9 Gy, pretože veľké dávky môžu viesť k hlbokej cytopénii, a preto si vyžadujú neustálu kontrolu periférnej krvi počas liečby. Ožarovanie sleziny vedie k zníženiu nielen tohto orgánu, ale často aj krčných a axilárnych lymfatických uzlín. Pri zničení stavca je celková celková radiačná dávka 25 Gy. Lokálna radiačná terapia má často trvalý účinok: v ožarovacej zóne sa spravidla zhoršuje lymfatická infiltrácia.

Osgood (1951, 1955) úspešne aplikoval frakcionované celkové ožarovanie chronickej lymfocytovej leukémie v 50. rokoch. Tento spôsob rádioterapie môže byť účinný tam, kde je použitie chemoterapie ťažké alebo neúčinné.

V komplexe terapeutických opatrení pre chronickú lymfocytovú leukémiu sa široko používa odstraňovanie sleziny. Vývoj hlbokých cytopénií, ktoré nie sú spôsobené cytostatikami, si vyžaduje podávanie hormónov glukokortikosteroidov. Ak mesačný priebeh hormónov nedal trvalý účinok a po ich zrušení, cytopénia začala opäť rásť, potom slezina musí byť odstránená.

Ďalšou dôležitou indikáciou na odstránenie sleziny je veľkosť sleziny. Ak v slezinnom lymfocytóme je diagnóza samotného nádoru základom splenektómie, potom pri chronickej lymfocytovej leukémii so splenomegáliou nie je otázka chirurgického zákroku tak jasne vyriešená. Pri chronickej lymfocytovej leukémii po operácii môže dôjsť k pomerne rýchlemu zväčšeniu pečene v dôsledku progresívnej proliferácie lymfocytov.

Je tiež svedčí o odstránenie sleziny u chronickej lymfocytárnej leukémie sa rýchly rast sleziny nie je riadený cytostatikami, výskyt srdcový infarkt sleziny, pretrvávajúca bolesť v ľavom hornom kvadrante, veľmi veľká veľkosť tela s nekontrolovaných procesmi nutné lieky (zvýšenie leukocytóza, zhoršenie infekcie začína vyčerpanie, sprievodným zvýšením v pečeni, pretrvávajúca neinfekčná horúčka).

Leukoferéza sa používa v prípadoch značnej leukocytózy, pri ktorej je cytostatická liečba bežnými dávkami liekov neúčinná; Leukoferéza je zvyčajne účinná pri trombocytopénii a agranulocytóze s vysokou leukocytózou.

Plazmoferéza pri chronickej lymfocytovej leukémii sa používa v prípadoch syndrómu zvýšenej viskozity, ktorý sa vyvíja v vylučujúcich formách ochorenia (Waldenstromova choroba, chronická lymfocytová leukémia s monoklonálnou sekréciou imunoglobulínu G); predĺžená plazmaferéza je indikovaná pre polyneuritídu komplikujúcu lymfatickú proliferáciu.

Liečba jednotlivých foriem

V benígnej forme chronickej lymfocytovej leukémie liečba cytostatikami nezačne dlho. Indikácia cytostatickej liečby je zvýšenie subjektívneho nepohodlia (slabosť, potenie) so zvýšením počtu leukocytov; Spravidla už dosahuje 50? 10 3 v 1 μl. V tomto prípade začnite s liečbou chlórbutínom (leukeranom) v dennej dávke 5-10 mg pod kontrolou krvi a snažte sa neprekročiť prah 2 na zníženie leukocytózy? 10 4 - 3? 10 4 v 1 μl. Cieľom liečby nie je zlepšenie, ale iba klinická kompenzácia; vykonáva sa ambulantne a pacienti sú zvyčajne schopní pracovať.

S progresívnou formou bol najrýchlejším princípom liečby po mnoho rokov primárny odstrašujúci prístup, ktorého podstatou je obmedziť leukemický proces konštantnými miernymi dávkami cytotoxických liekov už v ranom štádiu, keď leukocytóza ešte nedosiahla veľmi vysoké počty. Použite nasledujúce programy.

Chlórbutín v dávke 5-10 mg / deň alebo cyklofosfamid v dávke 200 mg / deň (s prevládajúcim zvýšením počtu leukocytov na pozadí miernej lymfadenopatie, chlórbutín je zvyčajne preferovaný, s ťažkou lymfadenopatiou na pozadí pomaly rastúcej a nie veľmi vysokej leukocytózy, častejšie sa predpisuje cyklofosfamid). Cieľom cytostatickej liečby je dosiahnuť somatickú kompenzáciu s hematologickou stabilitou na pozadí nízkeho, výhodne menej ako 50? 10 3 v 1 μl leukocytózy v krvi.

Program M-2 (Kempin et al): 1. deň kurzu sa intravenózne vstreknú 2 mg vinkristínu, 600 - 800 mg cyklofosfánu (10 mg / kg), BCNU v množstve 0,5 mg / kg; zvyšné lieky sa podávajú perorálne - melfalan (alkeran) v dávke 0,25 mg / kg (alebo sarkolyzín v dávke 0,3 mg / kg) raz denne počas 4 po sebe nasledujúcich dní, prednizón v dávke 1 mg / (kg / deň) pre 7 dní, polovica tejto dávky počas nasledujúcich 7 dní a štvrtina počiatočnej dávky v priebehu 15 - 35 dní liečby. Podľa autorov program nimi vyvinutý umožňuje dosiahnuť remisiu v 17% prípadov s priemernou životnosťou pacienta nad 7 rokov. Ukončenie liečby viedlo k relapsu.

Liečba nádorovej formy chronickej lymfocytovej leukémie bola tiež úspešnejšia pri použití programov intenzívnej polychemoterapie - COP, CHOP, M-2 (BCNU, cyklofosfamid, sarkolyzín, vinkristín, prednizolón). Pri použití programu M-2 sú opísané remisie (Kempin et al), ktoré pretrvávajú len pri pokračujúcej liečbe. Prvé 2 programy pomerne zriedkavo vedú k remisii, ale umožňujú dosiahnuť významnú redukciu v lymfatických uzlinách, čo je obzvlášť dôležité pre konglomeráty v brušnej dutine. Na udržanie dosiahnutého zlepšenia sa môže použiť monoterapia - prerušované cyklofosfamidy.

Viacnásobné opakovanie COP a CHOP kurzov je dosť ťažké pre pacientov s chronickou lymfocytovou leukémiou, pretože vysadenie prednizónu v týchto kurzoch často vedie k náhlemu zvýšeniu teploty na 37,5 ° C, prudkému zhoršeniu celkového stavu, poteniu, slabosti a významnému zvýšeniu infekcií. Vedenie týchto kurzov musí začať znižovať dávku prednizónu v 9. až 10. deň liečby a oddialiť jeho vysadenie na 3 až 6 dní po ukončení liečby.

Po dosiahnutí stabilného zlepšenia s použitím kurzov COP alebo CHOP (zvyčajne sa uskutočňuje 6 cyklov) sa po 2 týždňoch predpisuje intermitentná liečba cyklofosfamidom: 200 mg cyklofosfamidu ústami denne alebo každý druhý deň po dobu 5 alebo 10 dní (celková dávka lieku je 1000 mg), prerušenie medzi jednotlivými cyklami 10–12 dní S poklesom počtu krvných doštičiek - menej ako 1,5? 10 3 v 1 μl alebo leukocytoch - menej ako 4-5? 10 3 v 1 μl sa predlžujú intervaly medzi cyklami cyklofosfamidu, aby sa tieto ukazovatele zlepšili alebo normalizovali.

Trvanie intermitentnej liečby cyklofosfamidom je nepredvídateľné: vykonáva sa stabilným, kompenzovaným stavom pacientov.

Ako nezávislý program liečby nádorovej formy ochorenia sa používa celková frakčná expozícia pri 0,03–0,06–0,12 Gy na sedenie denne, celková dávka je 0,5–1,2 Gy (Johnson, Rubin et al). Môže byť táto terapia nebezpečná s počtom bielych krviniek pod 2? 10 3 v 1 μl.

Pri nízkej účinnosti programov polychemoterapie sa lokálna radiačná terapia používa v oblasti rozšírených lymfatických uzlín a sleziny. Zvyčajne sa slezina najprv ožaruje (s prudkým zvýšením mandlí, najprv sa ožiari), plánuje sa ďalší program ožarovania v závislosti od redukcie periférnych uzlín a leukocytózy po ožarovaní sleziny.

Pri liečbe splenomegalickej formy sa slezina často používa ako prvý stupeň, čo často vedie k mnohým rokom somatickej kompenzácie u pacientov s hematologickou stabilitou bez ďalšej liečby. Prejav subjektívnych porúch (potenie, slabosť, zdravotné postihnutie), zvýšenie leukocytózy, progresívny nárast pečene po operácii vyžadujú vymenovanie cytostatickej liečby v súlade s klinickým a hematologickým obrazom vyvíjajúceho sa ochorenia.

Liečba foriem chronickej lymfocytovej leukémie kostnej drene (lymfadénia ossium) sa uskutočňuje pomocou programu VAMP: 8 dní liečby a 9 dní odpočinku. Liečba podľa tohto programu je predpísaná v plnej dávke, napriek pôvodne nízkym počtom leukocytov a krvných doštičiek. Uskutočňuje sa najmenej 8 - 10 kurzov, hoci po 3 - 4 kurzoch obraz krvi a kostnej drene zvyčajne vykazuje úplné zlepšenie.

Liečebné programy pre cytolytický proces pri lymfocytovej leukémii takmer vždy začínajú podaním prednizónu v dávke 60 - 80 - 100 mg / deň až po trvalé zníženie cytolýzy. Ak sa počas mesiaca liečby prednizónom neukončí vysoká cytolýza, potom sa má liečba steroidmi ukončiť a má sa vykonať splenektómia.

Cytolytický proces, ktorý sa vyvinul s vysokou leukocytózou, je často možné zastaviť leukoferézu. Zvyčajne produkujú 5-7 leukophoresis, skôr, než tam je pozitívny účinok. Leukoferes sa ukázal ako najúčinnejší v trombocytolytickom procese. Riziko odstránenia súčasne s leukocytmi a určitým počtom krvných doštičiek, ktorých obsah v krvi je už nízky, je malé: zvyčajne po prvej leukaferéze sa krvácanie znižuje, hoci stále nedochádza k nárastu krvných doštičiek.

Po ukončení cytolytického procesu sa terapia uskutočňuje v súlade s formou chronickej lymfocytovej leukémie. V prípade opakovaného výskytu cytolýzy na pozadí miernej lymfadenopatie sa odporúča použiť schému VAMP.

V niektorých prípadoch je chronická lymfocytová leukémia s cytolýzou sprevádzaná výrazným zvýšením teploty, ale sama o sebe nie je základom pre zmenu obvyklého liečebného programu. Povaha tohto zvýšenia teploty nie je známa.

Čiastočné vymiznutie akéhokoľvek zárodku v kostnej dreni naznačuje intraosseóznu cerebrálnu cytolýzu, pravdepodobne v dôsledku protilátok proti bunkám kostnej drene alebo cytotoxickému účinku samotných lymfocytov. Liečba tohto syndrómu sa uskutočňuje rovnakým spôsobom ako jasná periférna cytolýza.

Terapia, zvyčajne používaná pri chronickej lymfocytovej leukémii, je všeobecne neúčinná v pro-lymfocytovej forme. Na rozdiel od splenomegalickej formy chronickej lymfocytovej leukémie, účinok ožarovania a odstránenia sleziny nevyvolávajú účinok. Kombinácia cytosaru s rubomycínom môže byť účinnejšia.

Chronická lymfocytová leukémia s produkciou paraproteínu je liečená podľa rovnakých princípov ako iné formy vyššie opísaného ochorenia, ale nie sú spojené so sekréciou imunoglobulínu. Pretože vylučujúca forma ochorenia sa môže vyskytovať ako benígna a progresívna, neoplastická, kostná dreň, splenomegal, je liečená rovnakými cytostatickými programami ako zodpovedajúce formy. Dôležitým doplnkom k cytostatickej terapii je plazmaferéza, ktorá je predpísaná pre syndróm zvýšenej viskozity.

Najúčinnejším spôsobom liečby chlpatej bunky je splenektómia. Dlhodobá liečba chlórbutínom v malých dávkach je účinná - 2 - 4 mg denne. Normalizácia krvi, keď sa takáto liečba objaví v priebehu 6-10 mesiacov od začiatku liečby. Tiež sa používa deoxykoformycín (inhibítor adenozíndeaminázy, vysoko aktívny v T-bunkách), kombinácia malých dávok vinblastínu a hlorbutínu, interferónu.